新生兒乙型肝炎
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乙型肝炎(hepatitis B)是由乙型肝炎病毒感染引起，新生兒期的肝炎病毒感染主要是指HBV感染。新生兒感染HBV主要有母嬰垂直傳播和水平傳播引起。其中大部分呈慢性經(jīng)過，?？沙掷m(xù)不愈，成為慢性攜帶者或慢性肝炎，嚴(yán)重影響兒童的健康。大多數(shù)被乙型肝炎病毒感染的新生兒發(fā)生慢性亞臨床型肝炎，表現(xiàn)為持續(xù)性乙肝表面抗原(HBsAg)血癥和不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高。此癥與慢性肝功能衰竭的關(guān)系已逐漸引起人們的注意。我國為乙型病毒性肝炎的高發(fā)地區(qū)。據(jù)估計全國約有1億人口感染乙肝。
目錄 |
新生兒乙型肝炎的病因
(一)發(fā)病原因
新生兒感染HBV主要有母嬰垂直傳播和水平傳播引起。主要由病毒引起，如乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒及腸道病毒等。弓形體原蟲、李司忒菌、梅毒等，亦是本病的病因之一。
1.母嬰傳播 母嬰垂直傳播具體有：
(1)經(jīng)胎盤傳播：母親在妊娠時感染HBV，或者是慢性HBV攜帶者，均可將病毒傳給胎兒。
(2)經(jīng)產(chǎn)道感染：新生兒娩出時吞入帶有HBV的陰道液而被感染。
(3)由母乳感染：新生兒以HBsAg陽性的母親乳汁喂養(yǎng)，而被感染。
(4)生后密切接觸：由于接觸了感染母親的唾液、初乳、汗液、血性分泌物，而被感染。
小兒受染的機(jī)會與母體在分娩時的病毒傳染力關(guān)系密切，如孕母在乙肝的急性期分娩，其胎兒及產(chǎn)后2個月內(nèi)的嬰兒60%～70%受染。母為HBsAg陽性伴有或無癥狀的HBV攜帶者，其母嬰傳播的發(fā)生率，在歐洲及北美發(fā)生率均很低，而亞洲卻高達(dá)40%～50%。母為攜帶者而e抗原(HBe)陽性則80%～85%嬰兒受染。
2.水平傳播 主要是注射和輸注血液制品和生活密切接觸傳播。此外，新生兒出生后，也可由周圍的病人、帶菌者，及病毒污染物的接觸與食入而感染。受染的嬰兒是否成為乙肝病毒攜帶者，Rosendaht認(rèn)為，這取決于嬰兒種族而不同，可能是不同種族免疫力有差異。
(二)發(fā)病機(jī)制
一般認(rèn)為HBV對肝細(xì)胞無直接損害。肝細(xì)胞的病變主要是機(jī)體對受染肝細(xì)胞的免疫反應(yīng)引起的。HBV感染時，先由單核巨噬細(xì)胞攝取病毒抗原，加工并提呈給Th細(xì)胞，Th細(xì)胞活化增殖并釋放白細(xì)胞介素-2(IL-2)，IL-2刺激被HBV抗原致敏的Tc細(xì)胞發(fā)生克隆性增殖，形成大量效應(yīng)性T細(xì)胞，攻擊受HBV感染的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性壞死。Tc細(xì)胞攻擊的靶抗原，主要是肝細(xì)胞膜上的HBcAg和HBeAg。只有同時表達(dá)靶抗原和Ⅰ類MHC抗原的肝細(xì)胞，才被Tc細(xì)胞識別、攻擊和破壞。αβγ干擾素均能增強(qiáng)肝細(xì)胞表達(dá)Ⅰ類MHC抗原。Tc細(xì)胞對靶肝細(xì)胞的識別與結(jié)合，還有黏附分子的參與。受染的肝細(xì)胞表面表達(dá)Fas抗原，而活化Tc細(xì)胞表面則表達(dá)FasL，兩者相結(jié)合時，啟動肝細(xì)胞核內(nèi)程序死亡基因，引起細(xì)胞凋亡。HBV感染可使肝細(xì)胞膜特異脂蛋白(LSP)變性，形成“自身抗原”，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)IgG抗體。IgG抗體其Fab端與肝細(xì)胞膜LSP結(jié)合，其Fc端與殺傷細(xì)胞(K細(xì)胞)Fc受體結(jié)合，激活K細(xì)胞殺傷肝細(xì)胞，即抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)(ADCC)，屬自身免疫反應(yīng)。各型肝炎的發(fā)病取決于機(jī)體的免疫狀況和乙肝病毒的消長關(guān)系。一般認(rèn)為，機(jī)體免疫反應(yīng)正常者，感染HBV后，功能健全的Tc細(xì)胞攻擊受染的肝細(xì)胞，特異性抗體清除從溶解肝細(xì)胞釋放出的HBV，病毒清除，感染終止，臨床表現(xiàn)為急性肝炎;免疫亢進(jìn)者，由于抗HBs產(chǎn)生過早、過多，迅速破壞大量肝細(xì)胞，形成抗體過剩的免疫復(fù)合物，導(dǎo)致局部過敏壞死反應(yīng)，而引起急性或亞急性肝炎;免疫力低下時，由于抗HBs產(chǎn)生不足，不能有效清除體內(nèi)HBV，使得HBV繼續(xù)侵犯新的肝細(xì)胞，形成慢型肝炎或慢性HBV攜帶狀態(tài)。小兒多由于免疫系統(tǒng)尚未成熟，往往成為慢性乙肝和慢性HBV攜帶者。
新生兒乙型肝炎的癥狀
大多數(shù)被乙型肝炎病毒感染的新生兒發(fā)生慢性亞臨床型肝炎，表現(xiàn)為持續(xù)性乙肝表面抗原(HBsAg)血癥和不同程度的轉(zhuǎn)氨酶升高。組織學(xué)上與成人慢性肝炎相似。許多患妊娠期急性乙型肝炎母親所生的新生兒為低出生體重兒，不管他們是否受到乙型肝炎病毒的感染。
盡管在生后早期成為乙肝表面抗原的攜帶者，以后患肝臟疾病(如慢性肝炎，肝硬化，原發(fā)性肝細(xì)胞癌)的危險性明顯增加，但長期預(yù)后尚不清楚。偶爾感染的新生兒有發(fā)生急性乙型肝炎，通常是輕微的和自限性的，伴黃疸，嗜睡，體重不增，腹脹和陶土色大便。發(fā)生肝腫大，腹水和高膽紅素血癥(主要是結(jié)合膽紅素)等嚴(yán)重病變者少見，暴發(fā)型肝炎和危及生命者罕見。與患急性肝炎母親的新生兒相比，暴發(fā)型肝炎更多見于慢性帶病毒母親的新生兒。
—旦受染可有數(shù)周到6個月的潛伏期,大多數(shù)受染的嬰兒表現(xiàn)為亞臨床過程。
起病較緩。常在生后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，持續(xù)時間較長，可伴有食欲下降、惡心、嘔吐、消化不良、體重不增等癥狀。大便顏色變淺，嚴(yán)重時可呈灰白色，但有時淺、時深的動態(tài)變化。尿色深黃。肝臟輕度至中度腫大，質(zhì)稍硬。少數(shù)脾臟亦大。中毒性肝炎常有感染病灶和全身中毒癥狀。風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒引起的肝炎，常伴有先天畸形或?qū)m內(nèi)生長障礙。
起病緩慢，新生兒出生時多無癥狀.常在1～6個月間有慢性抗原血癥及轉(zhuǎn)氨酶的持續(xù)性、輕度增高。有時僅在6～l2個月時檢出HBsAg的抗體。新生兒乙型肝炎主要表現(xiàn)為黃疸;可表現(xiàn)為生后黃疸消退延遲，或退而復(fù)現(xiàn)，或逐漸加深。部分病例出現(xiàn)臨床癥狀，如黃疸(早期呈阻塞性黃疸的表現(xiàn))、發(fā)熱、肝大、食欲欠佳,而后恢復(fù)或呈慢性肝炎的經(jīng)過。也有表現(xiàn)為持續(xù)性阻塞性黃疸，鞏膜與皮膚黃染，尿色加深如茶色，大便顏色減退或呈陶土色，肝、脾腫大，以肝臟腫大為主，體重不增，尿色較深。多數(shù)病人在出生時可完全沒有其他臨床癥狀，一般不影響胎兒發(fā)育，亦不致畸，甚至沒有肝功能及血清學(xué)的改變。
少數(shù)呈暴發(fā)型經(jīng)過，黃疸出現(xiàn)后迅速加重,短期內(nèi)發(fā)展到肝性腦病、出血等肝功能衰竭癥狀，死亡快、預(yù)后極差。如能存活還可望肝組織恢復(fù)正常。
重要的是可無臨床癥狀而僅HBsAg陽性者，也能發(fā)生嚴(yán)重的慢性肝臟疾病。
1.病史及臨床表現(xiàn) 在乙肝的高發(fā)地區(qū)、孕母為HBsAg和(或)HBeAg陽性者的嬰兒和(或)出生后有食欲欠佳、發(fā)熱、黃疸、肝大等表現(xiàn)時應(yīng)考慮到此癥。
2.實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助診斷 是最重要的依據(jù)。除血清酶及膽紅素增高外，應(yīng)進(jìn)行抗原及抗體的測定。目前以放射免疫法及酶聯(lián)免疫法最為敏感，其次為反向被動血凝及免疫黏附血凝法。免疫擴(kuò)散與對流電泳雖不甚敏感、但仍為我國廣泛采用，3種抗原、抗體系統(tǒng)中，以檢測HBsAg最為有用。
新生兒乙型肝炎的診斷
新生兒乙型肝炎的檢查化驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)室檢查血清轉(zhuǎn)氨酶增高，膽紅素增高，以結(jié)合膽紅素增高為主，絮狀濁度試驗(yàn)早期變化不明顯。甲胎蛋白陽性。尿膽元陽性，尿膽紅素根據(jù)膽管阻塞程度可呈陽性或陰性反應(yīng)。采血檢查乙型肝炎病毒表面抗原，收集嬰兒尿液或母宮頸刮片找巨細(xì)胞包涵體等可作病因診斷。
1.肝功能檢查 新生兒肝炎時肝功能可能表現(xiàn)正?；騼H有輕度異常。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT，即GPT)于黃疸前期早期開始升高，高峰在血清膽紅素高峰之前，一直持續(xù)至黃疸消退后數(shù)周，血清膽紅素在黃疸前期末開始升高，凡登白試驗(yàn)多為雙相陽性。黃疸前期末尿膽原及尿膽紅素開始呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，是早期診斷的重要依據(jù)。
其它輔助檢查：
新生兒乙型肝炎的鑒別診斷
1.膽道閉鎖 主要是出現(xiàn)黃疸時與新生兒期病理性黃疸的疾病相鑒別。乙肝是肝性黃疸，血清膽紅素呈雙相反應(yīng)，但在新生兒早期由于肝細(xì)胞排泄功能先受阻，出現(xiàn)的是阻塞性黃疸，故最重要的是與膽道閉鎖相鑒別。因后者須爭取在出生后3個月內(nèi)診斷明確后手術(shù)。兩者可從以下幾方面進(jìn)行鑒別：
(1)病史：乙肝者早期一般情況及胃納差，黃疸程度有可能波動，白陶土色糞便也有波動，肝脾腫大程度不顯著、早期轉(zhuǎn)氨酶高。
(2)血清胎甲球蛋白：乙肝者顯著增高，?？纱笥?600ng/ml。
(3)碘玫瑰紅排泄試驗(yàn)：乙肝者服苯巴比妥或考來烯胺后，131I玫瑰紅排泄增加而膽道閉鎖者無變化。
(4)維生素E吸收試驗(yàn)：乙肝者口服維生素E后可減輕對過氧化氫的溶血作用，而膽道閉鎖者不能改善。
(5)脂蛋白X測定：乙肝者脂蛋白X陰性，膽道閉鎖者陽性。
(6)其他：如99mTc-IDA顯像檢查、 B型超聲檢查、經(jīng)皮肝活檢、十二指腸液膽色素檢查對膽道閉鎖的診斷更有意義。
2.代謝缺陷病 如半乳糖血癥、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。 本病母親患乙型肝炎，由母親直接傳播給胎兒，新生兒發(fā)病率高。實(shí)驗(yàn)室檢查有助于鑒別診斷。
新生兒乙型肝炎的并發(fā)癥
常并發(fā)維生素A、D缺乏癥。少數(shù)病人有向慢性肝炎、肝硬化發(fā)展的趨向，或并發(fā)肝性腦病、肝功能衰竭等，故應(yīng)及早診斷、治療。
新生兒乙型肝炎的預(yù)防和治療方法
預(yù)防：阻斷母嬰傳播是減少及最終消滅HBsAg慢性攜帶的關(guān)鍵措施，包括主動和被動免疫
1.被動免疫乙肝疫苗于出生時、1個月末6個月末各接種1次，劑量根據(jù)不同產(chǎn)品而定。所產(chǎn)生的抗HBs可持續(xù)3年以上以后每5年加強(qiáng)1次。
孕母在乙肝急性期或恢復(fù)期(不論e抗原陽性或陰性)所生的小兒，不論是否測得HBsAg都應(yīng)用特異性高效價免疫球蛋白(乙肝人類免疫血清球蛋白，HBIG)可使嬰兒乙肝病毒攜帶率大幅度下降。其方法為：于出生24h內(nèi)3個月、6個月各注1次～1ml/kg(內(nèi)含抗HBs100U/ml以上)。當(dāng)此被動免疫抗體很快消失后又成為易感者。但攜帶率卻顯著減少中國1983年報道，由長海生物制品研究所研制的乙肝免疫球蛋白對阻斷母嬰傳播的新生兒保護(hù)率為61.2%。關(guān)于HBsAg陽性攜帶者不宜授乳，且應(yīng)將新生兒隔離觀察。應(yīng)先采用被動免疫方法。
2.主動免疫應(yīng)用乙肝免疫球蛋白(HBIG)屬于被動免疫保護(hù)作用迅速，HBeAg或HbsAg陽性母親的新生兒出生后應(yīng)立即(不遲于24h)肌注HBIG1ml，于1、2、3個月各接種乙肝疫苗1次。
乙肝疫苗的應(yīng)用。已有從人血制備的血源性及基因重組的(量減半)乙肝疫苗。HBsAg陽性合并HBeAg陽性或HBV-DNA陽性的母親所生的新生兒如不采取特殊預(yù)防措施，80%～96%的小兒在出生后3～6個月可成為HBsAg陽性。單純HBsAg陽性尤其HBsAg滴度較低或乙肝e抗體陽性時其傳染性很低甚至不傳染。目前，中國部分地區(qū)已開展乙肝疫苗預(yù)防注射，采用的方法是對HBsAg陽性和(或)HBeAg陽性的產(chǎn)母所生的小兒于生后24h內(nèi)(或7天內(nèi))、1個月6個月各接種1次疫苗，每次～30μg。國外有作者報道每次用5μg或2μg疫苗注射，得到同樣免疫反應(yīng)。注射局部有一過性觸痛外無其他副作用，偶有過敏反應(yīng)者。
如僅用疫苗注射其保護(hù)率約70%左右，尤其HBeAg陽性母親的嬰兒至少30%會成為HBsAg帶菌者由HBIG干擾疫苗的自動免疫反應(yīng)不明顯。目前趨向用乙肝疫苗與HBIG聯(lián)合注射的方法，如HBeAg陽性母親的嬰兒采取上述聯(lián)合注射，可使95%嬰兒得到保護(hù)，北京多種方案的比較，以3次乙肝疫苗和3次HBIG聯(lián)合注射的效果最佳，但亦有報道認(rèn)為，被動-主動或主動疫苗注射效果相似，故尚需更多的觀察和總結(jié)。
目前推薦使用的方法如：
(1)HBIG0.5ml生后24h內(nèi)肌注。
(2)乙肝疫苗0.5ml(10μg)與HBIG同時或生后7天內(nèi)，在另側(cè)肌注，此后1和6個月時再各注射1次。這種方法可使85%～93%嬰兒得到保護(hù)，在1～2歲內(nèi)乙肝表面抗原抗體滴度仍高?？笻Bs能持續(xù)3～5年故3～5年進(jìn)行一劑10μg加強(qiáng)接種對防止兒童HBV水平傳播是有意義的。免疫后6個月HBsAg陽性示免疫失敗，如15個月仍陽性示嬰兒為慢性攜菌者，如15個月HBsAg陰性抗HBe陽性示嬰兒得到保護(hù)。
新生兒乙型肝炎的西醫(yī)治療
(一)治療
以保肝治療為主，供給充分的熱量及維生素。禁用對肝臟有毒性的藥物。黃疸嚴(yán)重者可試用強(qiáng)的松(2mg/kg/日)抗炎，以減輕膽管梗阻，通常用藥4～8周，需注意預(yù)防其他感染。一般病例可用中藥清熱、利濕、退黃，如茵陳蒿湯等。病因明確者，針對病因治療。
肝炎患兒用藥宜簡不宜繁，避免藥物對肝臟的損害。
1.退黃治療 退黃主要用茵梔黃。
2.免疫調(diào)節(jié)藥物
(1)胸腺素：通過影響cAMP而增強(qiáng)T細(xì)胞活化。國內(nèi)廣泛用于治療慢性HBV感染。
(2)白細(xì)胞介素：系活化Th細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子能與免疫效應(yīng)細(xì)胞表面IL-2受體特異結(jié)合，刺激這些細(xì)胞增殖及誘生IFN-γ增強(qiáng)免疫反應(yīng)。有報道部分患者HBeAg轉(zhuǎn)陰。
3.抗病毒藥物
(1)高價免疫球蛋白：注射從人血清中提取的高價乙肝免疫球蛋白能有效清除乙肝病毒保護(hù)暴露人群。
(2)干擾素(IFN)：目前多采用IFN-α100萬U皮下注射，連用1周后改為隔天1次，療程3～6個月，抑制HBV的復(fù)制較肯定。HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率可達(dá)30%～60%。干擾素(IFN-β)和IFN-γ抗HBV療效不如干擾素α(IFN-α)。干擾素(IFN)治療過程中可能產(chǎn)生IFN抗體，此抗體出現(xiàn)率因IFN品種而異，天然IFN-α少于基因重組干擾素α。 (3)拉米夫定(賀普汀)：作為新一代的核苷類抗病毒藥，它主要能抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性并與脫氧胞嘧啶核苷競爭結(jié)合于延伸中的DNA鏈，造成病毒DNA鏈的復(fù)制終止;臨床資料顯示它對乙肝病毒有較強(qiáng)的抑制作用，但不能清除肝細(xì)胞內(nèi)病毒的超螺旋型DNA，短期服用停藥后易造成反跳。
目前多主張二聯(lián)或三聯(lián)用藥，如選用干擾素、胸腺素、乙肝疫苗三聯(lián)用藥。
重型肝炎是肝細(xì)胞發(fā)生大量壞死而陷入肝衰竭的過程，肝衰竭能否逆轉(zhuǎn)取決于肝細(xì)胞存活的數(shù)量。治療酌情每天或2～3天輸注新鮮血漿、全血或人血白蛋白加強(qiáng)支持治療。
(二)預(yù)后
多數(shù)預(yù)后好，少數(shù)呈暴發(fā)型經(jīng)過，黃疸出現(xiàn)后迅速加重，短期內(nèi)發(fā)展到肝性腦病、出血等肝功能衰竭癥狀，死亡快、預(yù)后極差。如能存活還可望肝組織恢復(fù)正常，一般不會發(fā)展為肝硬化。
新生兒乙型肝炎的護(hù)理
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