氟喹諾酮類藥物
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第三代喹諾酮類藥物的分子中均有氟原子，稱為氟喹諾酮。氟喹諾酮類藥物屬化學(xué)合成抗菌藥。
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氟喹諾酮類藥物歷史
1979年合成第一個(gè)代喹諾酮藥：諾氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone結(jié)構(gòu)改造衍生物，在6位上加上一個(gè)氟(F)后，增加了脂溶性，增強(qiáng)了對組織細(xì)胞的穿透力，因而吸收好，組織濃度高，半衰期長，更大大增加了抗菌譜和殺菌效果。此后，構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)一步展開，近年來新的氟喹諾酮類藥物如雨后春筍，成為一個(gè)十分活躍的研究領(lǐng)域。氟喹諾酮類對G-桿菌，包括綠膿桿菌均有良好抗菌作用，對G+球菌也具一定抗菌活性，尤其對耐藥G-桿菌，仍可呈現(xiàn)敏感。
氟喹諾酮類藥物具有以下特點(diǎn)
- 抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，尤其對G-桿菌的抗菌活性高，包括對許多耐藥菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；
- 耐藥發(fā)生率低，無質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性發(fā)生；
- 體內(nèi)分布廣，組織濃度高，可達(dá)有效抑菌或殺菌濃度；
- 大多數(shù)系口服制劑，亦有注射劑，半衰期較長，用藥次數(shù)少，使用方便；
- 為全化學(xué)合成藥，價(jià)格比療效相當(dāng)?shù)?a href="/w/%E6%8A%97%E7%94%9F%E7%B4%A0" title="抗生素">抗生素低廉，性能穩(wěn)定，不良反應(yīng)較少。因而本類藥成為化學(xué)合成抗感染藥物中發(fā)展最為迅速，已成為臨床治療細(xì)菌感染性疾病的主要化療藥物?！ ?/li>
主要藥物
目前臨床上常用氟喹諾酮類藥物主要有諾氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依諾沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin環(huán)丙氟哌酸)。近幾年，又不斷研制并上市多氟化喹諾酮類新品種。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟羅沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin雙氟哌酸)等。其主要特點(diǎn)是長效，如以上三個(gè)藥物其消除半衰期分別達(dá)8 h，10～12 h和20～25 h，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，增強(qiáng)了對G+球菌和厭氧菌以及衣原體支原體的抗菌作用，以及吸收更好，組織濃度更高，不良反應(yīng)更少等優(yōu)點(diǎn)。
氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用
臨床用于治療尿路、腸道、呼吸道以及皮膚軟組織、腹腔、骨關(guān)節(jié)等感染，取得良好療效，不良反應(yīng)輕微。
在氟喹諾酮類較廣泛使用的品種中，對綠膿桿菌作用較強(qiáng)的為環(huán)丙氟哌酸，MIC90為1 mg.L-1，其次為氟嗪酸MIC90為2 mg.L-1。氟哌酸抗綠膿桿菌MIC90雖為2 mg.L-1，但其吸收差，血藥濃度低，不能有效控制感染，故環(huán)丙氟派酸為目前應(yīng)用較好品種。氟嗪酸對一般陰性桿菌的作用與環(huán)丙氟哌酸相仿或稍弱。90年代后開發(fā)的新品種多氟哌酸類某些品種，不僅抗G-桿菌活性與環(huán)丙氟哌酸相似，而且抗G+球菌作用加強(qiáng)，對MRSA有效，對衣原體、支原體、厭氧菌亦有一定作用，明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星。另據(jù)國外報(bào)導(dǎo)，此類藥已突破抗菌概念，在抗病毒、抗腫瘤方面亦有新進(jìn)展，取得了令人注目的成就。預(yù)計(jì)本世紀(jì)末到下世紀(jì)初，本類藥物會有更多有希望的新品種問世?！ ?/p>
氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)
隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥和不良反應(yīng)也相繼發(fā)生。新上市氟喹諾酮類如替馬沙星(Temafloxacin)1992年在英國上市僅15周后，因發(fā)現(xiàn)有過敏、溢血、腎衰等不良反應(yīng)而停用。故亦不是脂溶性越高，半衰期越長就越好，還應(yīng)從藥動(dòng)學(xué)及臨床利弊綜合考慮。本類藥物主要不良反應(yīng)為：
- 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：因能較好透過血腦屏障，進(jìn)入腦組織而引起，發(fā)生率1%～5%，輕者失眠、頭暈、頭痛，重者可誘發(fā)驚厥。故精神病及癲癇患者禁用。
- 關(guān)節(jié)病變：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，所有喹諾酮類都可以引起未成年動(dòng)物關(guān)節(jié)組織中軟骨損傷，狗最為敏感，在人類尚未發(fā)現(xiàn)，但為確保用藥安全，孕婦、哺乳期婦女及兒童禁用，十八歲以下青少年慎用為宜。
- 皮膚及光毒性：我國皮疹報(bào)道較多，發(fā)生率0%～2%，均屬可逆性。光毒性國外報(bào)道多，發(fā)生率可達(dá)28%，與藥物劑量有關(guān)，可通過穿衣防曬預(yù)防。
- 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃部不適、腹瀉、腹痛等，發(fā)生率3%～5%。
- 肝腎毒性：有0.9%～4.3%患者可出現(xiàn)肝腎功能異常，故肝腎功能不良患者慎用。
- 血液系統(tǒng)毒性：可有血細(xì)胞及血小板減少，溶血性貧血，也有再障報(bào)道。
除以上不良反應(yīng)外，還應(yīng)注意配伍用藥，如與抗酸藥合用可減少喹諾酮類藥的吸收；與非甾體抗炎藥合用可增加神經(jīng)系統(tǒng)毒性；與咖啡及茶堿合用可減少后者代謝及消除而出現(xiàn)茶堿毒性反應(yīng)等。
參看
參考文獻(xiàn)
- 《藥理學(xué)》楊世杰主編
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