細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性
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（一）細(xì)菌耐藥性的發(fā)生原理 細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，主要由于其細(xì)胞質(zhì)中帶有耐藥質(zhì)粒所致。后者位于染色體外，具有自主復(fù)制的能力，一般由兩個主要部分組成，一為耐藥轉(zhuǎn)移因子，具復(fù)制、接合和轉(zhuǎn)移的功能，另一為含多種抗性基因的遺傳信息。質(zhì)粒中介（mediated）的耐藥性多由滅活酶（鈍化酶、水解酶等）的產(chǎn)生使抗菌藥物失去活性，或由于細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜等的改變使抗菌藥物無法透入。質(zhì)粒中多種抗性基因的存在可使帶有的菌株對多種抗菌藥物耐藥。一種新抗菌藥物應(yīng)用于臨床一定時期后，對之耐藥的菌株即會出現(xiàn)，主要因其質(zhì)粒中已結(jié)合對該藥的抗性基因所致。
細(xì)菌也可通過染色體遺傳基因的突變而獲得耐藥性，此突變可自主發(fā)生，也可經(jīng)理化因素誘發(fā)。突變率大多極低，每106-3個細(xì)菌約可有一個細(xì)菌突變而轉(zhuǎn)呈耐藥。突變耐藥菌可經(jīng)染色體分裂將耐藥性傳給后一代，其發(fā)生與消失均和藥物接觸無關(guān)。染色體中介的耐藥性?？墒辜?xì)菌細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，致抗菌藥物不易滲入菌體內(nèi)，或使抗菌藥物不能作用于靶位。
1．滅活酶的形成 各種μ—內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶、頭孢菌素酶等）、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶等均屬于滅活酶。目前臨床上所分離的金葡萄大多屬青霉素酶產(chǎn)生菌，但該酶只能水解青霉素G、氨芐青霉素、羧芐青霉素等的μ—內(nèi)酰胺環(huán)，而對異惡唑類青霉素、頭孢菌素類的μ—內(nèi)酰胺環(huán)則基本無作用。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的各種μ—內(nèi)酰胺酶，大部分對舊一代青霉素和頭孢菌素類具破壞作用。氯霉素可為金葡菌、表皮葡萄球菌、D組鏈球菌、革蘭陰性桿菌等產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶所滅活。氨基糖甙類可為乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶所鈍化，改變或坡壞后的抗生素即不能再與細(xì)菌核糖體結(jié)合而失去活性。
2．細(xì)菌外膜透性的改變 細(xì)菌的細(xì)菌壁和細(xì)菌膜為天然屏障，使許多抗菌藥物無以進(jìn)入而作用于靶位。革蘭陽性菌對多粘菌素類耐藥，主要因其難以通過堅厚的胞壁。氨基糖甙類不易透過腸球菌的胞壁，但當(dāng)與阻礙胞壁合成的μ—內(nèi)酰胺類合用時即易進(jìn)入。革蘭陰性菌的磷脂或脂多糖一蛋白所形成的細(xì)胞膜，不利于很多抗菌藥物（包括青霉素G）的透入。
由質(zhì)粒中介的細(xì)菌細(xì)胞膜透性改變，使某些抗菌藥物如四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥、氨基糖甙類等難以進(jìn)入耐藥菌的細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用。
3．其它作用勞動紀(jì)律位或核糖體中某些蛋白成分的變化、對抗菌藥物具拮抗作用的細(xì)菌代謝產(chǎn)物的增多也可使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。
耐藥質(zhì)粒的傳遞一般有轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合和轉(zhuǎn)座四種形式。金葡菌間的耐藥傳遞主要通過噬菌體的轉(zhuǎn)導(dǎo)，腸道革蘭陰性桿菌間則主要通過細(xì)菌間的結(jié)合。轉(zhuǎn)座子系由DNA片斷形成的遺傳單位，見于質(zhì)粒，轉(zhuǎn)座子可自—DNA遺傳座位轉(zhuǎn)移至另一遺傳座位。轉(zhuǎn)座子插入部位缺少特異性。可插入復(fù)制子的多個部位，故耐藥性散播極為迅速。
無論耐藥性的發(fā)生原理為質(zhì)?；蛉旧w中介，耐藥性的獲得一般只發(fā)生于少數(shù)細(xì)菌中，此少數(shù)細(xì)菌熱難與占壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭，故其危害不大。只有當(dāng)敏感菌因經(jīng)抗菌藥物的治療選擇而遭到抑制或殺滅后，耐藥菌才大量繁殖而成為優(yōu)勢菌，并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。因此可以認(rèn)為細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用，特別是無指征濫用的后果。
（二）細(xì)菌耐藥性的變遷金葡菌幾對每一抗菌藥物均會產(chǎn)生耐藥性，近年來醫(yī)院分離的金葡菌對青霉素G耐藥者約占85%以上。對第一代、二代頭孢菌素和異惡唑青霉素類仍相當(dāng)敏感，敏感率一般在85%以上。金葡菌對四環(huán)素耐藥者已接近90%，對氯霉素、紅霉素耐藥者亦占相當(dāng)比例。金葡菌耐慶大霉素者近年已有所增多。
綠膿桿菌對四環(huán)素類、氯霉素、卡那霉素、氨芐青霉素和一、二代頭孢菌素基本均耐藥，對慶大霉素的耐藥率有上升趨勢，新一代頭孢菌素、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、含氟喹諾酮類等則有較強的抗菌活性。
腸桿菌科細(xì)菌中，大腸桿菌對抗生素的敏感性的菌株間有很大差異，因此藥敏試驗顯得特別重要：對氨芐青霉素和羧芐青霉素的耐藥率在40%以上，對氯霉素、四環(huán)素耐藥者相當(dāng)多，因此以上抗生素均不宜作為治療的首選藥物。對第一代頭孢菌素耐藥者亦非少見，對氮卓脒青霉素和第二、三代頭孢菌素則大多敏感。肺炎肝菌對氨芐青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素等均不甚敏感，對慶大霉素和多粘菌素耐藥率亦高，對于胺卡那霉素、氮卓脒青霉素、第二、三代頭孢菌素和含氟喹諾酮類則較敏感。產(chǎn)氣桿菌、枸櫞酸桿菌等對常用抗生素大多耐藥，對慶大霉素的耐藥率亦達(dá)50-70%。但對丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。吲哚陽性變形桿菌對常用抗生素大多耐藥，但對妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素、氧哌嗪青霉素、第二、三代頭孢菌素和喹諾酮類則較敏感。痢疾桿菌在國內(nèi)大城市中對四環(huán)素和氯霉素耐藥者日多，70年代已高達(dá)90%以上，對SMZ-TMP和喹諾酮類則較敏感，近年來對氯霉素等多種耐藥傷寒桿菌菌株已屢有報告，對氟哌酸等則頗敏感。
硝酸鹽陰性桿菌、產(chǎn)堿桿菌等對常用抗生素大多耐藥，對慶大霉素的耐藥率亦達(dá)50～70%，但對丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。
較少產(chǎn)生耐藥性的μ—溶血性鏈球菌和肺炎球菌近年來也出現(xiàn)了耐藥菌株。腸球菌除對國內(nèi)首創(chuàng)的頭孢硫脒相當(dāng)敏感外，對其它頭孢菌素類基本耐藥；對氨芐青霉素、青霉素G、紅霉素等比較敏感，但新近分離得的菌株較過去離者的耐藥程度已有增高。
（三）細(xì)菌耐藥性的防治
1．嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用，必須嚴(yán)格掌握抗菌藥的適應(yīng)癥，避免濫用。
2．在醫(yī)院內(nèi)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌如金葡菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等引起交叉感染。
3．新抗菌藥物的繼續(xù)尋找和滅活酶拮抗劑的研究為解決細(xì)菌耐藥性的重要措施之一。
細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生并非穩(wěn)固不變，在停用有關(guān)藥物一段時間后，敏感性又可逐漸恢復(fù)。根據(jù)細(xì)菌耐藥動態(tài)和發(fā)展趨勢，有計劃地將抗菌藥物分批、分期地交替使用，可能是一項具重要意義的措施。
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