血液病學(xué)/淋巴瘤

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血液病學(xué)

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤。臨床以無痛性，進行性淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)。

【病因及發(fā)病機理】

人類淋巴瘤的發(fā)病原因尚不明確。在動物中，有多種病毒可引起淋巴瘤的發(fā)生，例如Rous肉瘤病毒能引起家禽的淋巴瘤。但在人類只有兩種病毒很明確與淋巴瘤有關(guān)，即EB病毒和人類T細(xì)胞淋巴瘤／白血病病毒（HTLV－1）。EB病毒已發(fā)現(xiàn)與非洲兒童的Burkitt淋巴瘤有密切的病因關(guān)系，EB病毒DNA已從Burkitt淋巴鎦的細(xì)胞核中提取出來。但發(fā)生于非洲以外地區(qū)的同類型淋巴瘤則未發(fā)現(xiàn)與EB病毒有關(guān)。1980年從皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的瘤細(xì)胞株中分離出一種獨特逆轉(zhuǎn)錄病毒（C型RNA病毒）命名為人類T細(xì)胞淋巴瘤／白血病病毒，與1976年日本所發(fā)現(xiàn)的成人T淋巴細(xì)胞白血病病毒（ATLV）是同一種病毒。以上這些說明病毒在人類淋巴瘤病因?qū)W中占有的重要地位。

這些現(xiàn)象表明淋巴瘤發(fā)生的可能機理：在遺傳性或獲得性免疫障礙的情況下，淋巴細(xì)胞長期受到外源性或內(nèi)源性抗原的刺激，導(dǎo)致增殖反應(yīng)，由于T抑制細(xì)胞的缺失或功能障礙，淋巴細(xì)胞對抗原刺激的增殖反應(yīng)失去正常的反饋控制，因而出現(xiàn)無限制的增殖，最后導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生。

【病理及分類】

淋巴瘤的典型病理學(xué)特征有：①淋巴結(jié)正常濾泡性結(jié)構(gòu)為大量異常淋巴細(xì)胞或組織細(xì)胞所破壞，被膜及其周圍組織同樣被侵及；②異常細(xì)胞的分裂指數(shù)增高。

淋巴瘤是一組非均一性疾病，依據(jù)其病理學(xué)特點分為霍奇金病（HD）和非霍金奇淋巴瘤（NHL）。

一、霍奇金病

以細(xì)胞多樣性及腫瘤組織中找到Reed-sternberg細(xì)胞為特征。1966年Rye會議將其分為4個亞型（表5-6-1）。以結(jié)節(jié)硬化型及混合細(xì)胞型最為常見，各型并非固定不變，尤以淋巴細(xì)胞為主型，易向其他各型轉(zhuǎn)化，結(jié)節(jié)硬化型較為固定。

表5-6-1 霍奇金病的病理亞型

Rye會議分類	預(yù)后
淋巴細(xì)胞為主型	好，平均存活9.2年
結(jié)節(jié)硬化型	較好，平均存活4.2年
混合細(xì)胞型	較差，平均存活2.5年
淋巴細(xì)胞減少型	最差

二、非霍金奇淋巴瘤

其病理分類在1940年以前簡單地分為三類，即濾泡性淋巴瘤、淋巴肉瘤和網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤。1966年Rappaport根據(jù)淋巴結(jié)病變是否有結(jié)節(jié)性，將其分為結(jié)節(jié)型與彌漫型。又根據(jù)細(xì)胞分化程度和細(xì)胞成分進一步分類（表5-6-2）。晚近由于對淋巴細(xì)胞的成熟過程及各階段的生理功能的認(rèn)識日益增多，發(fā)現(xiàn)從前分類中的網(wǎng)狀細(xì)胞或組織細(xì)胞，絕大多數(shù)是轉(zhuǎn)化中的淋巴細(xì)胞。真正的組織細(xì)胞淋巴瘤僅占NHL的5％?；旌闲褪橇馨图?xì)胞轉(zhuǎn)化過程中不同階段的細(xì)胞同時存在。1980年提出了國際工作分類法（Working Famulation)，是根據(jù)病理學(xué)與疾病的臨床表現(xiàn)分成低度、中度及高度惡性（5-6-3）。此分類法與治療反應(yīng)關(guān)系密切，具有實際臨床意義。在此基礎(chǔ)上，1985年我國提出成都會議分類法（表5-6-4）。其與工作分類法相比，類型增加，免疫功能屬性更明確，絕大多數(shù)病例能歸入。目前我國正采用此分類法。

表5-6-2 Rappaport分類法?。?966）

結(jié)節(jié)性型	彌漫性型
淋巴細(xì)胞分化良好性淋巴細(xì)胞分化不良性混合細(xì)胞性組織細(xì)胞性
	未分化型（包括Burkitt淋巴瘤）

表5-6-3 國際工作分類

低度惡性 A．小淋巴細(xì)胞型 B．濾泡性小裂細(xì)胞為主型 C．濾泡性小裂細(xì)胞與大細(xì)胞混合型中度惡性 D．濾泡性大細(xì)胞為主型 E．彌漫性小裂細(xì)胞型 F．彌漫性大、小細(xì)胞混合型 G．彌漫性大細(xì)胞型高度惡性 H．大細(xì)胞、原免疫細(xì)胞型 I．原淋巴細(xì)胞型 J．小無裂細(xì)胞（Burkitt)型雜類復(fù)合型、蕈樣霉菌病骨髓外漿細(xì)胞瘤、不能分類

表5-6-4 成都會議工作分類（1985）

低度惡性	中度惡性	高度惡性
小淋巴細(xì)胞性	彌漫型裂細(xì)胞性	無裂細(xì)胞性
淋巴漿細(xì)胞性	彌漫型裂－無裂	Burkitt淋巴瘤
濾泡型裂細(xì)胞性	細(xì)胞性	免疫母細(xì)胞性
濾泡型裂－無裂	濾泡型無裂	透明細(xì)胞性
細(xì)胞性	細(xì)胞性	多形細(xì)胞性
分化好髓外漿	分化差髓外漿	淋巴母細(xì)胞性
細(xì)胞瘤	細(xì)胞瘤	（曲核與非曲核）
蕈樣霉菌病	不能分類	組織細(xì)胞性

【臨床表現(xiàn)】

本病可發(fā)生于任何年齡，但發(fā)病年齡高峰在31_～40歲，其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移。男女之比為：2_～3:1。

一、淋巴結(jié)和淋巴組織起病

淺表淋巴結(jié)起病占多數(shù)，而HD又多于NHL。受累淋巴結(jié)以頸部為最多，其次是腋下、腹股溝。一般為無痛性，進行性腫大，中等硬度。早期可活動，晚期多發(fā)生粘連及多個腫大淋巴結(jié)融合成塊。有些HD患者淋巴結(jié)腫大在某一時間可暫時停頓，甚至縮小，以致于誤診為淋巴結(jié)炎或淋巴結(jié)核。

深部淋巴結(jié)起病，以縱隔淋巴結(jié)為多見，腫大之淋巴結(jié)可壓迫上腔靜脈，引起上腔靜脈綜合征。也可壓迫氣管、食管、喉返神經(jīng)而相應(yīng)發(fā)生呼吸困難、吞咽困難和聲音嘶啞等癥狀?？v隔NHL并發(fā)淋巴肉瘤細(xì)胞白血病者較多見。而青年婦女縱隔首發(fā)之HD多為結(jié)節(jié)硬化型，對治療反應(yīng)常不滿意。

原發(fā)于腹膜后淋巴結(jié)的惡性淋巴瘤，以NHL為多見，可引起長期，不明原因的發(fā)熱，給臨床診斷造成困難。

首發(fā)于咽淋巴環(huán)的淋巴瘤，多見于NHL，且常伴隨膈下侵犯。癥狀有咽痛、異物感、呼吸不暢和聲音嘶啞等。

原發(fā)于脾和肝的淋巴瘤較少見，但在病程中侵犯脾和肝則常見，尤以脾受累更為多見。肝的病變系由脾臟通過靜脈播散而來的。肝脾腫大和黃疸為常見癥狀。少數(shù)病人發(fā)生門脈高壓，酷似肝硬化。

二、結(jié)外起病

除淋巴組織以外，身體任何部位都可發(fā)病，其中以原發(fā)于胃腸最為常見，胃及高位小腸淋巴瘤可有上腹痛、嘔吐等癥狀。小腸淋巴瘤好發(fā)于回盲部，常有慢性腹瀉，也可發(fā)生脂肪瀉，還可引起腸梗阻。

原發(fā)于皮膚較少見（稱為蕈樣霉菌?。?，但淋巴瘤的皮膚征象則較常見，有特異性和非特異性兩種表現(xiàn)。特異性表現(xiàn)有腫塊、結(jié)節(jié)、浸潤斑塊、潰瘍、丘疹等。非特異性表現(xiàn)有搔癢、帶狀皰疹、獲得性魚鱗癬、干皮癥、剝脫性紅皮病、結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚異色病等。

此外尚有少數(shù)病例原發(fā)于肺、骨骼、泌尿道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起各類癥狀。

三、全身癥狀

常有全身無力、消瘦、食欲不振、盜汗及不規(guī)則發(fā)熱。少數(shù)HD可有周期性發(fā)熱（稱為Pel-Ebstein熱）。

【實驗室檢查】

一、血象

早期一般無特別。貧血見于晚期或合并溶血性貧血者。白細(xì)胞除骨髓受累之外一般正常，嗜酸性粒細(xì)胞增多，以HD常見。約有1／3HD患者淋巴細(xì)胞絕對值減少。漿細(xì)胞和Reed-sternberg細(xì)胞偶可見于周圍血。血小板下降提示有骨髓受累，或繼發(fā)于脾功亢進。

二、骨髓象

骨髓未受淋巴瘤侵犯之前，一般無異常。在HD的骨髓涂片中找支Reed-sternberg細(xì)胞地診斷有價值。這種細(xì)胞體積大、直徑為15～20μ，胞核大，可為分葉狀、雙核（鏡影細(xì)胞）或多核。染色質(zhì)分布不均、濃集成塊。核膜厚而深染。核仁大而園，可達(dá)8μ，核仁周圍有空暈區(qū)。

三、生化檢查

血沉加快提示病情處于活動；乳酸脫氫酶升高反映瘤細(xì)胞增殖速度快，＞500單位／L提示NHL的預(yù)后不良。病情進展時血清銅及鐵蛋白升高，緩解期則下降；鋅與之相反。鹼性磷酸酶升高可能有肝或骨骼受累。肝受累者同時可伴有5-核苷酸酶升高。高鈣血癥提示有骨侵犯，此種變化可出現(xiàn)于X線改變之前。腦脊液β₂微球蛋白升高提示有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

四、免疫學(xué)異常

HD患者對結(jié)核菌素和其他刺激原反應(yīng)性降低，體外淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率減低，其程度與疾病的進展有關(guān)。體液免疫一般正常，免疫球蛋白通常正?；蛟龈撸砥诳蓽p少。NHL的部分患者有體液免疫異常，表現(xiàn)為自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少等。Coombs試驗陽性，少數(shù)患者有單克隆高球蛋白血癥。治療取得緩解的病人，免疫功能可恢復(fù)正常。

【診斷】

淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，病理學(xué)檢查及必要的輔助性檢查。診斷應(yīng)包括病理類型及病變范圍（分期）。對只有深部病變而無淺表淋巴結(jié)腫大者，診斷往往較困難，需要借助于輔助檢查，介紹如下：

一、活體組織檢查

為肯定診斷所不可少的檢查方法。一般應(yīng)選擇下頸部或腋部的淋巴結(jié)，因頜下及腹股溝部淋巴結(jié)常有慢性炎癥，影響診斷的準(zhǔn)確性。

斜角肌脂肪墊活檢，對縱隔或肺部病變有一定診斷意義。

二、縱隔鏡檢查

縱隔鏡可經(jīng)胸膜外進入縱隔作活檢，比較簡便安全。

三、下肢淋巴管造影

對腹膜后淋巴瘤的診斷、分期、判斷療效和觀察復(fù)發(fā)方面是一項準(zhǔn)確性較高、安全簡單和并發(fā)癥少的檢查技術(shù)，且在某些方面優(yōu)于CT和聲象圖，它能發(fā)現(xiàn)正常大小的病變淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化。

四、CT、核磁共振和聲象圖檢查

可發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)、腹膜后、腸系膜之淋巴結(jié)病變及肝脾病變。

五、剖腹檢查

可明確脾、肝及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)是否受累，為采用放射治療，確定照射野所必不可少的（病理分期）。如同時作脾切除，還可以避免因脾區(qū)放療對鄰近組織器官的損傷。

六、骨髓活檢

對診斷和查明病期比骨髓涂片陽性率高。凡血清鹼性磷酸酶升高，不能解釋的貧血、血小板減少、X片疑有骨侵犯以及Ⅲ期以上病人均應(yīng)作骨髓活檢。

【鑒別診斷】

臨床上惡性淋巴瘤易被誤診。以表淺淋巴結(jié)腫大者，需要和慢性淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤、淋巴細(xì)胞性白血病、免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、嗜酸性淋巴細(xì)胞肉芽腫等鑒別。以深部縱隔淋巴結(jié)起病者，須與肺癌、結(jié)節(jié)病、巨大淋巴結(jié)增生等病相鑒別。以發(fā)熱為主要表現(xiàn)者，須與結(jié)核病、惡性組織細(xì)胞病，敗血癥、風(fēng)濕熱、結(jié)締組織癥等鑒別。

淋巴瘤的播散規(guī)律及分期

一、霍奇金病認(rèn)為是單中心起源，主要沿淋巴管播散，并有下列特點

（一）淋巴結(jié)播散呈連續(xù)性，并非跳躍性播散。

（二）左下頸部病變易侵犯膈下。有雙側(cè)頸或左頸部病變者，50％同時有膈下病變。而單獨右頸部病變者僅2％有膈下病變。

（三）局限性上頸部病變很少同時累及腹部。

（四）臨床診斷為膈上病變者約有25_～35％發(fā)生膈下侵犯。

（五）有脾受累者，25％有肝侵犯。有肝侵犯者幾乎必先有脾受累。

二、非霍奇金淋巴瘤的播散規(guī)律不明顯

但其原發(fā)于腹腔者比HD為多，且滑車上、腘窩、耳前、腹股溝、腸系膜淋巴結(jié)及咽淋巴環(huán)的侵犯遠(yuǎn)比HD多見，因此，認(rèn)為是呈離心性或跳躍性播散。

【分期】

臨床分期的目的是為了了解疾病的播散程度，以便選擇相應(yīng)治療方案。現(xiàn)均采用AnnArbor會議分期法（表5-6-5）。主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和體格檢查結(jié)果，而B型超聲波、CT掃描、下肢淋巴管造影，下腔靜脈造影等技術(shù)對準(zhǔn)確分期有重要幫助。

表5-6-5 臨床分期（Ann Arbor 1970)

病期	病變范圍
Ⅰ期	單個淋巴結(jié)區(qū)受累（Ⅰ）或單個結(jié)外器官組織受累（ⅠE）。
Ⅱ期	膈的同側(cè)兩個或更多淋巴結(jié)區(qū)受累（Ⅱ）；或結(jié)外器官或組織和一個或更多淋巴結(jié)區(qū)受累（ⅡE）。
Ⅲ期	膈兩側(cè)淋巴結(jié)受累（Ⅲ），同時有結(jié)外器官或組織的局限性受累（ⅢE）或脾受累（ⅢS）或兩者均有（ⅢSE）。
Ⅵ期	一個以上結(jié)外器官或組織（有或無淋巴結(jié)腫大）彌漫性或播散性受累

每期又分A和B。A為無癥狀；B有①不明原因半年內(nèi)體重下降10％；②發(fā)熱38°C以上；③盜汗。

此分期法主要適用于HD，也可作為NHL分期之參考。

【治療】

淋巴瘤的治療，近年來取得了重大進展，HD大部分都可治愈。NHL療效雖不如HD，但也有部分病例得以治愈。

一、放射治療

（一）HD的ⅠA和ⅡA可單獨采用次全淋巴野照射即病變在膈以上應(yīng)用斗蓬野（包括縱隔、肺門、雙側(cè)頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)（見圖5-6-1）；病變在膈以下采用倒Y野（包括脾，脾蒂、腹主動脈旁、髂部、腹股溝部和股部淋巴結(jié)）。根治劑量45Gy／5-6周；預(yù)防劑量40Gy／4-5周。ⅠB、ⅡB和ⅢA可采用全淋巴野照射（即斗蓬野＋倒Y野）。

（二）NHL低度ⅠA和ⅡA采用擴大野，ⅠB，ⅡB和中度的Ⅰ、Ⅱ期原則上同ⅠA和ⅡA，但放療后（1月）宜加化療。根治劑量50_～55Gy／5_～6擊；預(yù)防劑量45－55Gy／5-6周。

斗逢野及倒丫野

圖5-6-1 斗逢野及倒丫野

二、化療

（一）HDⅢB_～V期病例宜用化療，聯(lián)合化療方案MOPP（表5-6-6）6個療程，完全緩解率可達(dá)60_～80％，有1／2_～1／3病例保持長期緩解，有的長達(dá)15年。復(fù)發(fā)的病人再用MOPP仍有90％患者達(dá)到第2次緩解。其他聯(lián)合方案并不比MOPP優(yōu)越。但ABVD方案與MOPP無交叉抗藥性。如MOPP失敗可改用ABVD，此二方案交替治療12個療程，可取得較滿意效果。而將兩方案綜合起來形成MOPP／ABV新方案，治療6個療程也取得同樣療效。

表5-6-6 霍奇金病化療方案

方案	藥物組成及劑量	用法
MOPP	氮芥6mg/m² 長春新鹼 1.4mg/m² 甲基芐肼100mg/m² 強的松40mg/m²	Ⅳ　第1和第8 天 Ⅳ　第1和第8 天口服　1_～14天口服　1_～14天	28天重復(fù)療程
ABVD	阿霉素　25mg/m² 平陽霉素　10mg/m² 長春花鹼　10mg/m² 氮烯咪胺　375mg/m²	均為Ⅳ于第1和第15天給藥，每28天重復(fù) 療程
MOPP／ABV	氮芥　6mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² 甲基芐肼　100mg/m² 強的松　40mg/m² 阿霉素　35mg/m² 平陽霉素　10mg/m² 長春花鹼　6mg/m²	Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～7天口服　1_～14天 Ⅳ　第8天 Ⅳ　第8天 Ⅳ　第8天	28天重復(fù)療程共6個療程

（二）NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度惡性的Ⅰ_～Ⅳ期病例均宜于化療，待腫瘤獲得緩解后再酌情進行區(qū)域性放療?；煼桨敢姳?-6-7。

表5-6-7　非霍奇金淋巴瘤化療方案

方案	藥物組成及劑量	用法
COP	環(huán)磷酰胺　400mg/m² 長春新鹼 1.4mg/m² 強的松 100mg/m²	Ⅳ　第1_～5天 Ⅳ　第1天口服　第1_～5天	每3周重復(fù)
CHOP	環(huán)磷酰胺　750mg/m² 阿霉素 50mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² 強的松　100mg/m²	Ⅳ 第1天 Ⅳ 第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天	每2_～3周重復(fù)
COPP	環(huán)磷酰胺　600mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² 甲基芐肼　100mg/m² 強的松　40mg/m²	Ⅳ　第1和第8天 Ⅳ　第1和第8天口服　1_～14天口服　1_～14天	28天重復(fù)
Ⅲ	A．長春新鹼　1mg/m² 平陽霉素　4～7mg/m² 阿霉素　35mg/m² 環(huán)磷酰胺　350mg/m² 甲基芐肼　100mg/m² 強的松　40mg/m² B．長春新鹼　1mg/m² 阿霉素　35mg/m² 環(huán)磷酰胺　350mg/m² 甲基芐肼　100mg/m² 強的松　40mg/m²	持續(xù)靜滴第1天_～第2天 Ⅳ　第1天，隨后持續(xù)VD2_～6天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天口服　1_～5天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第1天口服　1_～5天口服　1_～5天 A22天接B22天再接B…… 共6周期（34周）
COEAP	環(huán)磷酰胺　600mg/m² 長春新鹼　1.4mg/m² VP₁₆200mg/m² 阿霉素　30mg/m² 強的松　40mg/m²	Ⅳ　第1和8天 Ⅳ　第1和8天 Ⅳ　第1天 Ⅳ　第8天口服　1_～14天	28天重復(fù)