骨惡性淋巴瘤
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淋巴瘤是一種起源于淋巴結(jié)的惡性腫瘤，它可以分為何杰金氏瘤(Hodgkin’s disease, HD)及非何杰金氏瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL)兩大類，臨床上何杰金氏瘤較少見，而非何杰金氏淋巴瘤較常見。
骨淋巴瘤是一類較少見的惡性腫瘤，它可以是原發(fā)于骨的單一病變，也可以是淋巴瘤晚期全身播散的表現(xiàn)，有時兩者很難區(qū)分，1928年，Oberlin首次發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性骨淋巴瘤（primary lymphoma of bone, PLB）,1939年，Parker和Jackson首次提出了骨原發(fā)性淋巴瘤的概念，以后陸續(xù)有文章對該病的臨床、病理、診斷及治療進行了系統(tǒng)的討論，據(jù)國外統(tǒng)計，原發(fā)性骨惡性淋巴瘤約占所有結(jié)外淋巴瘤病例中的3-5%，占所有原發(fā)性惡性骨腫瘤的5%，各年齡組均可發(fā)病，主要見于20-40歲，男女之比為2：1。近年來，國外感染人體免疫缺陷病毒及患艾滋病的患者增多，上述人群中淋巴瘤骨侵犯較為常見。
一；分期及分類
（一） 分期
目前，國內(nèi)、外淋巴瘤的分期均沿用Ann Arbor分期法（1971年），按淋巴瘤累計的范圍分為四期：
Ⅰ期：病變侵犯單一淋巴結(jié)（Ⅰ）或單一的淋巴結(jié)外器官或部位（ⅠE）。
Ⅱ期：病變累及橫膈同一側(cè)2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)（Ⅱ），或局限性累及一個淋巴結(jié)外器官或部位并同時伴有更多淋巴結(jié)區(qū)的病變（ⅡE）但都在橫膈的同一側(cè)。
Ⅲ期：橫膈上下都有淋巴結(jié)病變（Ⅲ），可以同時伴有脾累及（Ⅲs），或同時伴有一個淋巴結(jié)外器官或部位，局限性累及（ⅢE），或兩者均存在（ⅢsE）。
Ⅳ期：彌漫性或播散性累及一個或更多個淋巴結(jié)外器官或組織，淋巴結(jié)累及可有可無。
各期分A、B兩組，A組：無全身癥狀；B組：有全身癥狀，包括發(fā)熱（＞38℃）、盜汗及6個月內(nèi)體重減輕1/10或更多。
根據(jù)Ann Arbor分期法，原發(fā)性骨淋巴瘤均為ⅠE期。
（二） 分類
淋巴瘤的分類較復(fù)雜，目前國外沿用的是Working formulation的方法，我國于1985年在成都召開的全國淋巴瘤學(xué)術(shù)座談會提出了對非何杰金氏淋巴瘤的工作分類方案，其基本內(nèi)容與Working formulation一致，簡稱“成都方案”，是我國目前使用的分類方法，該方法根據(jù)腫瘤的組織學(xué)特點分為低度惡性、中度惡性、高度惡性三種，具體見表一。
表一 非非何杰金氏淋巴瘤工作分類方案（修訂）1985.5成都
低度惡性
中度惡性
高度惡性
1、小淋巴細胞性
4、裂細胞性
5、裂-無裂細胞性（濾泡型）
6、裂-無裂細胞性
7、無裂細胞性（濾泡型）
8、無裂細胞性
9、伯基特淋巴瘤
10、免疫母細胞性
12、髓外漿細胞瘤（分化差）
13、 樣肉芽腫—Sezary
14、透明細胞性
15、多形細胞性
16、淋巴母細胞性
①曲核
②非曲核
17、組織細胞性
18、不能分類型
注：1 濾泡型指組織中出現(xiàn)腫瘤性濾泡者，濾泡之多少可以用文字注明，其余各型為彌漫型。
2 不能分類型指瘤細胞的形態(tài)特點與上述各亞型均不符合者，若有傾向性意見，亦請注明。
3 瘤內(nèi)伴有顯著漿細胞樣分化、反應(yīng)性組織細胞或上皮樣細胞、各種形式的纖維化是，可附加說明。
4 若有酶組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)染色或檢查結(jié)果者，應(yīng)在診斷類型上注明。
二； 臨床表現(xiàn)
（一） 發(fā)病年齡
骨淋巴瘤各年齡組均可累及，文獻報道1.5-86歲，其中成年人較多，20-60歲發(fā)生率較高，原發(fā)性骨淋巴瘤的發(fā)生率較低，但也以成年人為主，兒童少見。
（二）發(fā)生部位
淋巴瘤侵犯骨的部位較廣泛，幾乎全身各骨均可累及，其中頜骨、顱骨、骨盆、脊柱、股骨等部位較常見，有人統(tǒng)計頜骨為最常見的發(fā)病部位，四肢長骨中，股骨最常見，也是原發(fā)性骨淋巴瘤常見的發(fā)生部位。
（三） 狀及體征
骨淋巴瘤患者常見癥狀為疼痛， 約2/3的病人疼痛為首要癥狀，甚至為首診癥狀，表現(xiàn)為鈍痛、脹痛。有些病人以局部腫脹、包塊為首診癥狀。發(fā)病早期，疼痛較輕，呈間歇性，因此有些病人自出現(xiàn)癥狀至就診時間可達16個月以上，一般4-8月。病程晚期，疼痛可發(fā)展為持續(xù)性，并有夜間疼痛現(xiàn)象。由于該病早期癥狀輕微，起病較緩慢，有相當(dāng)數(shù)量的病人直到發(fā)生病理性骨折時方才就診。有文獻報道病理性骨折發(fā)生率可達20%以上，椎體淋巴瘤主要癥狀為局部疼痛，但較輕微而骨破壞較為明顯，因此病理性骨折更為常見，有些病人可造成截癱。四肢長骨淋巴瘤具有一般惡性腫瘤的特點，除局部疼痛外，局部可有腫脹及軟組織包塊，表面有靜脈怒張，皮溫高，壓痛明顯等。體征部分骨淋巴瘤患者可伴有發(fā)熱、無力、體重減輕等全身癥狀。根據(jù)統(tǒng)計，全身播散的骨淋巴瘤累及骨病變的病理中，約20-30%的病人伴有全身癥狀，而在原發(fā)性骨淋巴瘤患者中，伴有全身癥狀的病例非常少。
三； 輔助檢查
（一） 化驗檢查
部分病例可有貧血、白細胞增高、血沉增快、堿性磷酸酶增高，但原發(fā)性骨淋巴瘤患者化驗檢查多正常，有些病例有輕度地堿性磷酸酶增高。骨髓像檢查常無特異性，可見粒細胞、原核細胞增多，網(wǎng)狀細胞、漿細胞增多等，肝腎功檢查應(yīng)常規(guī)進行，對判斷淋巴瘤的全身播散有一定幫助。
（二） X光片特點
骨淋巴瘤X光片檢查并無特征性表現(xiàn)，單X光片也很難與其他類型的惡性骨腫瘤相區(qū)別，長骨淋巴瘤位于干骺端，也可見于骨干。根據(jù)X光片特點可分為溶骨型、硬化型及混合型三種，其中溶骨型最常見。文獻報道約占46-77%。其次為混合型：16-40%，而單純硬化型則較少見，文獻報道在4.3-15%之間。溶骨性病損往往范圍較廣泛，有些與正常組織之間有輕度硬化帶，這種硬化帶常是不連續(xù)的。單純?nèi)芄切凸荴片上較少見骨膜反應(yīng)，少數(shù)有骨膜反應(yīng)四肢長骨淋巴瘤常伴有明顯的軟組織包塊影。該病缺乏特征性表現(xiàn)，有時與其他類型的惡性骨腫瘤很難鑒別。
椎體淋巴瘤以骨破壞為主，但間隙尚存在，嚴重者附件可受累，有時多個椎體同時受累椎旁軟組織多有梭形腫塊，類似椎旁冷膿腫。
病理性骨折在淋巴瘤較常見，無論是四肢骨還是椎體，有時系病人就診的主要原因。
（三） 放射性核素掃描
象其他骨腫瘤一樣，放射性核素掃描（SPECT）是一種敏感的檢查方法，可以早期發(fā)現(xiàn)骨的病變，缺點是假陽性率較高，且不能準(zhǔn)確判斷其病理類型，常用的同位素有锝99（Tc-99）。七十年代開始，國外采用鎵67（Ga-67）掃描成象診斷淋巴瘤，陽性率較高，該方法對骨淋巴瘤的診斷率也較高，可以作為對療效判斷的指標(biāo)之一。
近年來，CT及MRI廣泛用于淋巴瘤的診斷，特別是MRI，不僅更好地顯示淋巴結(jié)的病變，對于骨淋巴瘤瘤，CT及MRI除可以判斷腫瘤的部位及骨破壞程度外，尚可以清晰地顯示周圍軟組織腫塊的情況，也可以看到瘤內(nèi)結(jié)節(jié)形成，對于有條件的病例，應(yīng)考慮行腹部、胸部的CT及MRI檢查，這對于淋巴瘤的診斷及分期有較大意義。
四； 病理特點
淋巴瘤的病理類型較多，也較復(fù)雜，我國目前使用的仍是1985年制訂的“成都方案”，該方法與國外Working Formulation方法類似，各型淋巴細胞瘤中較常見的病理類型是小細胞性淋巴瘤，裂細胞性淋巴瘤及免疫母細胞性淋巴瘤等，大多數(shù)為B細胞起源，T細胞起源少見。各類非何杰金氏淋巴瘤的病理特點如下：
（一） 小細胞性淋巴瘤（屬B或T系）
1． 為一致性的3-5μm的圓形淋巴結(jié)細胞彌漫性增生。
3． 胞質(zhì)極少見或不見。
4． 見有“假濾泡”結(jié)構(gòu)者為B系，若見散在曲核性細胞并伴有EV增生，ANAE、ACP染色呈點狀陽性者為T系。
5． 本瘤發(fā)病年齡多在20歲以上，更易見于老年人，常伴有骨髓受累及周圍血中淋巴細胞增多，故應(yīng)做血或骨髓檢查，協(xié)助診斷。
（二） 淋巴細胞性（屬B系）
1．為小淋巴細胞彌漫性增生的背景上，伴有少量漿細胞、免疫母細胞及較多的漿細胞樣淋巴細胞組成。
2．漿細胞樣淋巴細胞的形態(tài)介于小淋巴細胞和漿細胞之間，既具有淋巴細胞之核型和漿細胞樣的胞漿者。特征是：細胞多為中等大小，胞質(zhì)嗜堿性，核圓形，可偏立，染色質(zhì)有聚于核膜的傾向，或呈塊狀凝聚深染如上淋巴細胞，不見核仁。
3．部分細胞核和胞質(zhì)內(nèi)可見PAS陽性及嗜派洛寧性球形包涵物，Giemsa染色常見肥大細胞增多。
4．本瘤有1／3病例伴有周圍血IgM水平增高（若為單株性IgM增高時，及Waldenstrom巨球蛋白血癥）。
（三） 裂細胞性（屬B系）
1．由核裂細胞為主（占2／3）以上，高倍視野）構(gòu)成，可以呈濾泡樣結(jié)構(gòu)（低度惡性），亦可呈彌漫性增生（中度惡性）。
2．核裂細胞大小相差懸殊，核形級不規(guī)則，可呈多角形或梭形，皆具有切跡或線狀裂溝。染色質(zhì)呈顆粒狀，分布散在，核仁小或不見。
3．細胞境界不清，小型者常不見胞質(zhì)，分裂相少或中等量。
（四） 裂－無裂細胞性（屬B系）
由不同大小的核裂細胞及無核裂細胞混雜組成，診斷標(biāo)準(zhǔn)：在高倍鏡下，核裂細胞與無核裂細胞兩者之?dāng)?shù)量相差不多，若呈濾泡樣結(jié)構(gòu)時為低度惡性，彌漫性增生者為高度惡性。
（五） 無核裂細胞性（多屬B系）
1．核形規(guī)則，圓或卵圓形無裂溝的大小不等的淋巴細胞彌漫增生（占腫瘤成分1／2以上）構(gòu)成（高度惡性），偶有形成濾泡樣結(jié)構(gòu)者（中度惡性）。
2．染色質(zhì)常呈點塊狀，稀疏分布。細胞核較小時，核膜薄而清晰，除可見嗜中性核仁外，也可見有2-3個貼于核膜之核仁。染色質(zhì)顆粒狀，分布較松，且不均勻。
3．胞質(zhì)豐富，界限清楚。
4．若胞質(zhì)嗜堿性、派洛寧染色呈強陽性、Giemsa染色為深蘭色，核居中或偏位，核膜厚，核仁大而不規(guī)則，染色質(zhì)集聚核膜下呈粗塊狀，核周可見空暈者，為B免疫母細胞。若胞質(zhì)染色淺淡，弱嗜派洛寧性，核中位，核仁較小，而略嗜酸性，核膜薄，染色質(zhì)呈粉狀或點狀。瘤細胞未見有向漿細胞分化者，則為T免疫母細胞。
（六） 透明細胞性（多屬T系）
1． 為胞界清楚，但相互聚集或相嵌排列，胞質(zhì)成水樣透明之大細胞彌漫性增生，占腫瘤細胞的1/2以上構(gòu)成。
2． 核形變異大，可為圓形、卵圓形或不規(guī)則扭曲、腦回狀。核膜薄而清楚，染色呈粉塵狀，均勻分布，可見1-2個小核仁。
3． EV增多，PAS及黏液染色皆陰性。
（七） 多形細胞性（多屬T系）
1． 由具有多形性的瘤細胞彌漫性增生組成，所謂“多形性”：一是指組成的瘤細胞表現(xiàn)了該細胞系發(fā)育過程中不同時期的形態(tài)特點（既瘤細胞系的Polymorphic）如有的為大而胞漿淡染伊紅或水樣透明的透明細胞，有的為中等大小不易見到胞質(zhì)的曲核性淋巴母細胞或非曲核性淋巴母細胞，也可見到T形免疫母細胞，胞質(zhì)豐富的扭核或腦回樣細胞，偶見R-S細胞等。二是指同一時期的瘤細胞又顯示了不同的形態(tài)特征，如同為透明細胞或曲核細胞，其大小及核的形態(tài)差異可以很大，但一般皆具有核膜較薄，染色質(zhì)呈粉塵樣或點狀，核仁較小而清楚的特征，從數(shù)量上看，任何時期和形態(tài)的瘤細胞均不超過1/2
2． 瘤組織中常伴有小淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞、組織細胞、上皮樣細胞等出現(xiàn)，可稱為本瘤的“多樣細胞性”。
3． EV增生較顯著，可呈樹枝狀或環(huán)行將腫瘤細胞分割成小區(qū)，并常見瘤細胞侵潤血管現(xiàn)象。
（八） 淋巴母細胞性（多屬T系）
1． 由排列較緊密，但彼此不黏附的中等大淋巴細胞樣細胞彌漫性增生構(gòu)成。
2． 瘤細胞的核膜較薄，染色質(zhì)呈粉塵狀或顆粒狀，均勻分布核仁小或不見，胞質(zhì)很少，分裂相多，（高度惡性）。
3． 若核呈花瓣狀或腦回狀或有線狀分割者，為曲和細胞系。
4． 曲核細胞性淋巴瘤常伴有縱隔腫塊，易累及瘤細胞呈點狀陽性者有助于診斷為T淋巴母細胞。
（九） 髓外漿細胞瘤（屬B系）
1． 具有漿細胞特征的瘤細胞彌漫性或片狀增生，幾乎不見小淋巴細胞。
2． 分化好的瘤細胞多為圓形，核偏位，染色質(zhì)呈車輪狀，可見中位核仁，胞質(zhì)嗜堿性，派洛寧染色強陽性，有的可見核周空暈，偶見雙核瘤細胞（低度）惡性）。分化差的核大，圓形常居中位，染色質(zhì)粗塊狀，核仁不明顯，胞質(zhì)較少，分裂相較多。
五；癥狀 一。骨淋巴瘤患者常見癥狀為疼痛， 約2/3的病人疼痛為首要癥狀，甚至為首診癥狀，表現(xiàn)為鈍痛、脹痛。
二。有些病人以局部腫脹、包塊為首診癥狀。發(fā)病早期，疼痛較輕，呈間歇性，因此有些病人自出現(xiàn)癥狀至就診時間可達16個月以上，一般4-8月。
三。病程晚期，疼痛可發(fā)展為持續(xù)性，并有夜間疼痛現(xiàn)象。由于該病早期癥狀輕微，起病較緩慢，有相當(dāng)數(shù)量的病人直到發(fā)生病理性骨折時方才就診。
四。有文獻報道病理性骨折發(fā)生率可達20%以上，椎體淋巴瘤主要癥狀為局部疼痛，但較輕微而骨破壞較為明顯，因此病理性骨折更為常見，有些病人可造成截癱。
五。四肢長骨淋巴瘤具有一般惡性腫瘤的特點，除局部疼痛外，局部可有腫脹及軟組織包塊，表面有靜脈怒張，皮溫高，壓痛明顯等。體征部分骨淋巴瘤 患者可伴有發(fā)熱、無力、體重減輕等全身癥狀。根據(jù)統(tǒng)計，全身播散的骨淋巴瘤累及骨病變的病理中，約20-30%的病人伴有全身癥狀，而在原發(fā)性骨淋巴瘤患 者中，伴有全身癥狀的病例非常少。
六； 治療與預(yù)后
淋巴瘤對放療、化療均較敏感，特別是放療，是多數(shù)學(xué)者推薦使用的治療方法，骨淋巴瘤也遵循這一原則，包括原發(fā)性骨淋巴瘤。常用的放療劑量是35－45Gy，范圍應(yīng)包括腫瘤周圍4-5cm邊界，如伴有淋巴結(jié)腫大，可同時行放療。放療可以不受年齡的限制，根據(jù)國外報道有些年齡小于10歲的兒童患者行放療，也取得較好的效果。60年代以來，化療引入淋巴瘤的治療中，也包括骨淋巴瘤的治療，取得良好的效果，常用的藥物有環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松等。
由于淋巴瘤對放療、化療均較敏感，因此多數(shù)學(xué)者不主張外科治療，有些學(xué)者報道四肢長骨溶骨性病損經(jīng)放療后出現(xiàn)硬化，使腫瘤得以控制。也有學(xué)者主張對原發(fā)性骨淋巴瘤特別是單一長骨病變采取手術(shù)切除病變，輻以放療、化療，也取得較好的效果。對于脊柱骨淋巴瘤，許多學(xué)者主張手術(shù)治療，即使是合并截癱的病例，采用前方或側(cè)前方減壓術(shù)成為一種普遍應(yīng)用的方法。另外，高位截肢術(shù)也是某些學(xué)者推薦的治療四肢長骨淋巴瘤的方法。
骨淋巴瘤預(yù)后良好，目前國內(nèi)外報道的資料，無論是放療、化療和化療聯(lián)合應(yīng)用或手術(shù)治療輻以放療、化療均取得較好的效果。據(jù)Mayo Clinic四百余例骨淋巴瘤治療效果分析，采用放療、放療和化療聯(lián)合應(yīng)用，5年及10年生存率分別是53％和42％。 而哈佛醫(yī)學(xué)院的統(tǒng)計該病5年與10年生存率分別達到78%和73%。髂骨、脊柱骨淋巴瘤治療后復(fù)發(fā)率高，治療效果相對也差，脊柱骨淋巴瘤病人治療后的5年生存率僅為24％，而單一股骨病變的病人治療效果則較好，5年生存率可達79％。一般認為，兒童骨淋巴瘤行放療、化療后局部復(fù)發(fā)率高，成年患者中，淋巴瘤全身播散餓機會更大些。
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