遺傳性高鐵血紅蛋白血癥
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高鐵血紅蛋白(methemoglobin，MetHb)是遺傳因素或吸收毒性化合物后由紅細(xì)胞產(chǎn)生的，其含量超過(guò)一定水平即可引起高鐵血紅蛋白血癥(methemoglobinemia)，分為獲得性和遺傳性?xún)纱箢?lèi)。
目錄 |
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的病因
(一)發(fā)病原因
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥是由于缺乏細(xì)胞色素b5還原酶(b5R)。b5R是一種黃素蛋白。有膜結(jié)合型及可溶性?xún)煞N。兩種b5R是同一基因的表達(dá)產(chǎn)物。該基因位于22號(hào)染色體，長(zhǎng)度31kb。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)b5R至少有11種變異，此外還發(fā)現(xiàn)5種b5R變異，其電泳行為異常，但酶活性正常，屬于酶的多態(tài)性。
本病為常染色體隱性遺傳，分為2型：
Ⅰ型：又稱(chēng)單純紅細(xì)胞型。患者自出生后即有發(fā)紺，血中MetHb含量占Hb總量的8%～50%。
Ⅱ型：又稱(chēng)全身型。全身各種細(xì)胞都缺乏b5R的活性，包括膜結(jié)合型及可溶性型，約占10%。此型b5R的異常與脂肪酸的破壞和延伸、膽固醇的合成及某些藥物的代謝有關(guān)。
另有些病例為b5R缺乏的雜合子，其血中MetHb不增加，但當(dāng)接觸產(chǎn)生MetHb的藥物時(shí)則生成比正常人高得多的MetHb。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳性代謝缺陷病的發(fā)病機(jī)制與其他分子病(如血紅蛋白病)一樣，主要是由于：①點(diǎn)突變使其編碼合成的蛋白質(zhì)(酶)一級(jí)結(jié)構(gòu)改變，空間結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易降解而導(dǎo)致的含量減少;②酶空間結(jié)構(gòu)改變不僅影響了酶的穩(wěn)定性，進(jìn)而使酶活性改變或喪失;③由于點(diǎn)突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄、拼接等錯(cuò)誤，不能合成或合成了有較大片段缺失的酶蛋白。
蛋白質(zhì)(酶)的一級(jí)結(jié)構(gòu)中某個(gè)氨基酸被置換，將會(huì)影響其二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)證明，上表所列幾種Ⅰ型b5R變異，都表現(xiàn)出熱穩(wěn)定性降低，于成熟紅細(xì)胞已經(jīng)失去了細(xì)胞核與細(xì)胞器，與其他組織細(xì)胞不同，不能再重新合成所需要的酶。因此，如果主要缺陷只是穩(wěn)定性降低，則僅僅突出地表現(xiàn)在紅細(xì)胞內(nèi)b5R減少及活性減低，臨床上表現(xiàn)為Ⅰ型MetHb血癥。若將其血液離心，就會(huì)發(fā)現(xiàn)底層紅細(xì)胞(老年紅細(xì)胞)比上層年幼紅細(xì)胞中b5R活性更低，MetHb含量也較高。
若b5R分子中某些關(guān)鍵部位的氨基酸被置換，不僅影響到酶的穩(wěn)定性，而且影響其生物活性，如與底物NADH的親和力明顯減低(Km值增大)，結(jié)果就會(huì)嚴(yán)重地影響其催化效率，合成的是喪失了活性的酶。這樣，不僅會(huì)累及紅細(xì)胞，而且使各種組織細(xì)胞內(nèi)的b5R活性喪失，影響了重要的物質(zhì)代謝。如神經(jīng)髓鞘中腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成障礙，會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良。此類(lèi)變異臨床表現(xiàn)為Ⅱ型MetHb血癥。利用基因工程和定點(diǎn)突變技術(shù)，可以在實(shí)驗(yàn)室中人工合成各種突變的酶，對(duì)其生物化學(xué)特性的研究也證實(shí)凡能導(dǎo)致Ⅱ型MetHb血癥的突變酶，催化效率都有嚴(yán)重喪失。
另外，基因突變若影響了正確地表達(dá)，如mRNA拼接錯(cuò)誤、提前終止、大片段遺漏等，也會(huì)表現(xiàn)為Ⅱ型MHb血癥。
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的癥狀
Ⅰ型患者自出生后即有發(fā)紺。由于MetHb為棕褐色，其發(fā)紺比一般還原Hb缺氧時(shí)更為明顯。MetHb占Hb總量的5%～50%。一般病例無(wú)癥狀，而少數(shù)病例MetHb占到Hb總量40%或更高時(shí)患者覺(jué)心悸、氣短，甚至更明顯的呼吸困難。能勝任一般體力勞動(dòng)。有些患者除紅細(xì)胞外同時(shí)伴有白細(xì)胞、血小板及成纖維細(xì)胞中b5R酶活性的降低。
Ⅱ型患者的臨床表現(xiàn)為有嚴(yán)重的智力及發(fā)育障礙，神經(jīng)精神系統(tǒng)異常,如小頭顱、角弓反張、手足顫動(dòng)、全身肌張力減退等。
根據(jù)臨床表現(xiàn)并可除外還原型Hb增多(詳細(xì)檢查心肺有無(wú)異常)，除外血紅蛋白M血癥(有特異的吸收光譜)。同時(shí)進(jìn)行b5R活性測(cè)定和酶抗原性測(cè)定的證實(shí)。即可確診。
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的診斷
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的檢查化驗(yàn)
多數(shù)患者紅細(xì)胞不增多，少數(shù)患者骨髓紅系統(tǒng)增生。血中紅細(xì)胞增多，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，但MCV、MCH、MCHC正常。紅細(xì)胞鹽水脆性正常，表明紅細(xì)胞厚徑正常。紅細(xì)胞壽命多正常。少數(shù)病例有合并黃疸(溶血)者。
1.肉眼觀(guān)察 取肝素抗凝血于中號(hào)試管，血液呈巧克力樣棕褐色，空氣中振搖1min后顏色不變?；蛉⊥庵苎?滴于濾紙上，空氣中晃動(dòng)30s后，顏色仍顯棕褐色，必要時(shí)以正常血對(duì)照。以上試驗(yàn)可以排除因呼吸或循環(huán)衰竭引起的缺氧性發(fā)紺。
2.MHb的吸收光譜 血液用蒸餾水稀釋5～20倍，用分光鏡直接觀(guān)察，在紅色區(qū)有1條暗帶，加入10%氰化鉀(鈉)或連二亞硫酸鈉(dithionke)1滴，此帶消失?；蛴糜涗浭?a href="/w/%E5%88%86%E5%85%89%E5%85%89%E5%BA%A6%E8%AE%A1" title="分光光度計(jì)">分光光度計(jì)波長(zhǎng)掃描，觀(guān)察加入氰化鉀前后在630nm附近吸收光譜的變化。試驗(yàn)時(shí)應(yīng)有正常血對(duì)照。
3.MHb定量測(cè)定 按Evelyn和Malloy分光光度法測(cè)定MetHb含量。
4.MHb還原試驗(yàn) 將患者或正常人紅細(xì)胞經(jīng)亞硝酸鹽處理，于乳酸一磷酸鹽緩沖液中溫育數(shù)小時(shí)(或過(guò)夜)，正常人和中毒性MetHb血癥紅細(xì)胞顏色由巧克力色變?yōu)轷r紅色，先天性MetHb血癥紅細(xì)胞顏色仍為巧克力色，雜合子紅細(xì)胞呈褐紅色。
5.酶活性測(cè)定 以氰化高鐵血紅蛋白為底物測(cè)定NADH-MetHb還原酶活性，或以二氯酚靛酚為底物測(cè)定黃遞酶活性，或以細(xì)胞色素b5為底物測(cè)定b5R活性。不同方法測(cè)得的結(jié)果，盡管不完全平行，但與正常人比較，均有明顯減低，雜合子居中。需強(qiáng)調(diào)指出的是，由于不同遺傳變異型的作用機(jī)制不同，試管中(高底物濃度下)測(cè)定的結(jié)果并不能確切地反映在活細(xì)胞內(nèi)(低底物濃度下)催化效率減低的程度。因?yàn)椋绻阜肿咏Y(jié)構(gòu)的改變使其與底物NADH的親和力減低(Km值增大)，在生理情況下，細(xì)胞內(nèi)的NADH濃度很低，酶活性幾乎完全喪失;但在試管中測(cè)定酶活力時(shí)，加入的NADH相當(dāng)于生理濃度的幾十倍甚至上百倍，完全可以測(cè)出酶的活性。若在低底物濃度下測(cè)定酶活性，必須用時(shí)間掃描記錄其瞬時(shí)初速度，否則誤差太大。其他遺傳性酶缺陷病也都有類(lèi)似問(wèn)題。
6.酶抗原測(cè)定 用Western blot或ELISA雙抗體夾心法可以測(cè)定b5R抗原量。一般酶抗原量多數(shù)偏低。但有些b5R變異型，酶活性減低并不一定同時(shí)伴有酶抗原量減少，兩者不完全平行。但同時(shí)測(cè)定酶抗原量對(duì)鑒別不同變異型和解釋其發(fā)病機(jī)制有重要意義。
7.分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù) 為進(jìn)一步確定變異型、檢出雜合子、進(jìn)行家系調(diào)查及產(chǎn)前診斷，可選用各種分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。
根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇做心電圖、胸片、B超、等檢查。
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的鑒別診斷
2.先天性房室間膈缺損。
3.異常血紅蛋白病 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種血紅蛋白M，由于珠蛋白肽鏈中靠近血紅素輔基的某些變異，可以導(dǎo)致血紅素輔基中的Fe2 變?yōu)镕e3 。血紅蛋白M的特點(diǎn)是有特征性的吸收光譜，而且不能被還原。另外，有些異常Hb影響了與氧的親和力，更易放氧，會(huì)導(dǎo)致血液中的去氧Hb含量顯著增高，也會(huì)出現(xiàn)家族性發(fā)紺。不穩(wěn)定Hb也會(huì)導(dǎo)致MetHb含量增高。此類(lèi)異常Hb病屬于顯性遺傳，與先天性MetHb血癥的遺傳規(guī)律不同。
遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的西醫(yī)治療
(一)治療
無(wú)癥狀者不需治療，有輕度癥狀或?yàn)楦纳?a href="/w/%E5%8F%91%E7%BB%80" title="發(fā)紺" class="mw-redirect">發(fā)紺者可口服維生素C，100～200mg，3次/d，可使MetHb降低，但不能降至正常范圍。由于此藥無(wú)毒性可長(zhǎng)期服用，但有生成草酸鈉結(jié)石的危險(xiǎn)。此外可用維生素B2(核黃素)20mg/d，如有緊急情況時(shí)可口服亞甲藍(lán)(美藍(lán))，或靜脈注射亞甲藍(lán)(美藍(lán))，待病情平穩(wěn)后換用維生素C。
(二)預(yù)后
多數(shù)病例未影響妊娠及壽命，但終生不能治愈。Ⅱ型患者預(yù)后不良，多于出生后3個(gè)月出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)夭折。
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