臨床生物化學(xué)/基因治療

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臨床生物化學(xué)

遺傳性疾病的生物化學(xué)與分子生物學(xué)診斷

80年代初美國(guó)加州大學(xué)Cline首次對(duì)β-蛛蛋白生成障礙性貧血患者進(jìn)行基因治療嘗試時(shí)遭到人們的非議，但時(shí)隔10年，分子生物學(xué)飛速發(fā)展，改變了人們的思維。1990年9月14日，在馬里蘭州貝塞斯達(dá)國(guó)家保健研究所醫(yī)療中心，一位因患遺傳性腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏癥導(dǎo)致抵抗力下降的4歲女孩，接受了W、費(fèi)仁茲、安德烈等醫(yī)生用經(jīng)處理的腺病毒為載體，將正常ADA基因導(dǎo)入患兒的白細(xì)胞中，并表達(dá)了正常的ADA，成為第一個(gè)接受基因治療并獲成功的患者。此后兩年中，她僅患過(guò)一次感冒。

近來(lái)基因研究不斷深入，基因治療的概念也有所發(fā)展，不僅可導(dǎo)入正常基因以糾正遺傳性疾病的基因缺陷，也可導(dǎo)入特定的DNA、RNA片段以封閉或抑制特定基因的表達(dá)，即反義技術(shù)治療腫瘤或病毒感染等疾病。

實(shí)施基因治療首先應(yīng)具備以下條件：了解疾病發(fā)生的分子機(jī)制，診斷分子生物學(xué)技術(shù)的正確應(yīng)用與基因診斷臨床應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上分離、克隆正?；蚧蛴兄委熥饔玫?a href="/w/%E6%A0%B8%E9%85%B8" title="核酸">核酸片段。選擇高效的載體系統(tǒng)與目的基因重組。選擇適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E5%8F%97%E4%BD%93" title="受體">受體細(xì)胞，接受正?；虿⒒剌?shù)交颊唧w內(nèi)適度表達(dá)，發(fā)揮特定的治療作用。

反義技術(shù)基因治療是利用反義核酸細(xì)胞作用，導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)抑制或封閉基因表達(dá)的技術(shù)。反義核酸是指與異常表達(dá)或過(guò)度表達(dá)的目的基因或目的基因mRNA互補(bǔ)，并以堿基配對(duì)的方式與目的基因序列結(jié)合的核酸，它可以在復(fù)制、轉(zhuǎn)錄核酸剪接加工，mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)及翻譯水平上抑制目的基因的表達(dá)，達(dá)到治療的目的。

反義核酸用于基因治療發(fā)展較快，如反義核酸最佳作用靶點(diǎn)的選擇，采用化學(xué)修飾方法提高反義核酸在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性，常用硫（S）修飾，形成硫代反義核酸，為了便于反義核酸導(dǎo)入細(xì)胞，反義核酸常只有10-30bp大小。有時(shí)還用脂質(zhì)體或微囊包裝反義核酸，或以逆轉(zhuǎn)錄病毒作為載體等，提高反義核酸的穩(wěn)定性和導(dǎo)入效率，從而提高治療效果。

雖然基因治療已部分應(yīng)用于臨床并獲得成功，但尚屬研究階段，導(dǎo)入基因的穩(wěn)定性，表達(dá)時(shí)效等問(wèn)題尚待解決。特別是外來(lái)基因?qū)胍鸬膫惱碛懻撋袩o(wú)定論，在此僅做簡(jiǎn)述，但我們深信基因治療在遺傳性疾病，腫瘤等疾病的治療上，將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的意義。基因治療的迅速發(fā)展給基因診斷提出了新的課題、新的要求，我們必須努力開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便易行的診斷分子生物學(xué)技術(shù)，以滿足發(fā)展的需要。