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藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 藥物與受體 受體動(dòng)力學(xué) 受體類型 第二信使 受體的調(diào)節(jié)

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受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗(yàn)研究。取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，這是藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測放射強(qiáng)度，這是藥物非特性結(jié)合量。將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得L-R結(jié)合（B）曲線。如果L只與單一R可逆性結(jié)合，以B為縱座標(biāo)，［L］為橫座標(biāo)，L-R結(jié)合曲線為直方雙曲線（圖2-5）。如將橫座標(biāo)改用log［L］（［］表示摩爾濃度）則呈典型的S形量效曲線。

按質(zhì)量作用定律

（E代表效應(yīng)）

反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)

（K_D是解離常數(shù)）

因?yàn)椋跼_T］=［R］+［LR］（R_T為受體總量），代入上式并經(jīng)推導(dǎo)得

由于只有LR才發(fā)揮效應(yīng)，故效應(yīng)的相對強(qiáng)弱與LR相對結(jié)合量成比例，即

按此公式以E為縱座標(biāo)，log［L］為橫座標(biāo)作圖，結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)圖形完全一致。

當(dāng)［L］=0時(shí)，效應(yīng)為0，　

當(dāng)［L］>>K_D時(shí)，［LR］/［R_T］=100%，達(dá)最大效能，即［LR］_max=［R_T］。

當(dāng)［LR］/［R_T］=50%時(shí)，即EC₅₀時(shí)，K_D=［L］。

K_D表示L與R的親和力（affinity），單位為摩爾。各藥（L）與R親和力不同，K_D越大時(shí)親和力越小，二者成反比。令pD₂=-logK_D則其值不必用摩爾單位、數(shù)值變小且與親和力成正比，在半對數(shù)座標(biāo)上也較易理解，故pD₂較為常用。

藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性(intrinsic activity),后者用α表示，0≤α≤100%。故上述公式應(yīng)加入這一參數(shù)：E/E_max⁼ α［LR］/［R_T］。兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)則取決于親和力大?。▓D2-6）。

將上述受體動(dòng)力學(xué)基本公式（［LR］/［R_T］=［L］/K_D+［L］）加以推導(dǎo)改變可將S形量效曲線改變?yōu)橹本€關(guān)系，使計(jì)算方便很多也準(zhǔn)確很多：

1．雙倒數(shù)圖　將上述基本公式兩側(cè)取倒數(shù)后加以推導(dǎo)得1/［LR］=K_D/［L］［R_T］+1/［R_T］。以1/［LR］為縱座標(biāo)、1/［L］為橫座標(biāo)作圖得直線（圖2-7）,斜率為K_D［R_T］,即K_D/E_max，與縱座標(biāo)交點(diǎn)為1/［R_T］，即1/E_max ，與橫座標(biāo)交點(diǎn)為-1/K_D。

2．Scatchard圖 推導(dǎo)得公式［LR］/［L］=［R_T］/K_D-［LR］/K_D以［LR］/［L］，為縱座標(biāo)，［LR］為橫座標(biāo)作圖也呈直線（圖2-8），斜率為-1/［K_D］ ，與縱座標(biāo)交點(diǎn)為［R_T］/K_D，與橫座標(biāo)交點(diǎn)為［R_T］。

這些直線關(guān)系圖解在受體研究中有重要用途，也可加深對受體動(dòng)力學(xué)的理解

圖2-6   藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響
A圖  a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（E_max）不等
B圖 a,b,c 三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（E_max）相等

圖2-7  受體結(jié)合量效關(guān)系的雙倒數(shù)作圖

圖2-8  受體結(jié)合量效關(guān)系的Scatchard作圖

一些活性高的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線 （B-log［L］曲線）并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線（E-log［L］曲線）相重合。因?yàn)檫@類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效應(yīng)（E_max），剩余下未結(jié)合的受體為儲備受體(spare receptor)。這對理解拮抗藥作用機(jī)制有重要意義，因?yàn)檫@類拮抗藥必須在完全占領(lǐng)儲備受體后才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。

受體激動(dòng)藥（L）對相應(yīng)受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性，α達(dá)100%。受體拮抗藥（I）雖然也有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，α=0，本身不能引起效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體，拮抗激動(dòng)藥的作用。競爭性拮抗藥(competitive antagonist)能與激動(dòng)藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。在實(shí)驗(yàn)中如果L與I同時(shí)存在則［R_T］=［R］+［LR］+［IR］，代入上述基本公式并加推導(dǎo)得

可見L和I同時(shí)存在時(shí)，如L這一因素固定不變，藥理效應(yīng)大小取決于［I］/K₁（K₁是I的解離常數(shù)）。［I］越高及（或）K₁越小時(shí)效應(yīng)越弱，即拮抗效果越強(qiáng)。當(dāng)［L］>>［I］時(shí)，［LR］/［R_T］→100%，這就是競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（E_max不變）的理論解釋（圖2-9）。

在有一定量的競爭性拮抗藥［I］存在時(shí)，增加［L］至［L’］仍可使藥理效應(yīng)維持在原來單用［L］時(shí)的水平。據(jù)此，

將之推導(dǎo)得

［L’］/［L］是劑量比 (dose ratio)，即將［L］增加［L’］/［L］倍就能克服［I］的拮抗作用。該比值也取決于［I］/K₁而與［L］絕對值或K_D無關(guān)。將此公式兩側(cè)取log，并以log（［L’］/［L］-1）為縱座標(biāo)、以-log［I］為橫座標(biāo)作圖，呈直線，斜率為1，與橫座標(biāo)交點(diǎn)為-logK₁，即pA₂此即Schild 圖（圖2-10）。按Schild定義，拮抗參數(shù)pA_x是指劑量比為X時(shí)競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù)值。常用pA₂，即 ［L’］/［L］=2時(shí)的數(shù)值，則pA₂=-log［I］=-logK₁，些參數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，其值越大表示拮抗作用越強(qiáng)。

圖2-9 競爭性拮抗藥（A圖）、非競爭性拮抗藥（B圖）及部分
激動(dòng)藥（D圖）對激動(dòng)藥（虛線）量效的影響及激動(dòng)藥（C圖）
對部分激動(dòng)藥（虛線）量效曲線的影響

圖2-10 競爭性拮抗作用的Schild作圖

非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist)與R結(jié)合非常牢固，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與L結(jié)合的R數(shù)量減少。另一類非競爭性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)而使受體-效應(yīng)功能容量減少。二者共同特點(diǎn)是使量效曲線高度（E_max）下降。但L與剩余的R結(jié)合動(dòng)力學(xué)不變，即K_D不變。在雙倒數(shù)圖中更易看出這一關(guān)系（圖2-11）。

圖2-11 競爭性拮抗作用與非競爭性拮抗作用比較
A圖 量效曲線 B圖 雙倒數(shù)曲線 
X 單用激動(dòng)藥 Y 競爭性拮抗藥對激動(dòng)藥的拮抗作用
Z 非競爭性拮抗藥對激動(dòng)藥的拮抗作用

還有一類藥物稱為部分激動(dòng)藥(partial agonist)和R結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，α<100%，量效曲線高度（E_max）較低。與激動(dòng)藥同時(shí)存在時(shí)，當(dāng)其濃度尚未達(dá)到E_max時(shí)，其效應(yīng)與激動(dòng)藥協(xié)同，超過此限時(shí)則因與激動(dòng)藥競爭R而呈拮抗關(guān)系，此時(shí)激動(dòng)藥必需增大濃度方可達(dá)到其最大效能?？梢姴糠旨?dòng)藥具有激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。（圖2-9C、D）

目前放射性配體-受體結(jié)合技術(shù)已普遍用于受體研究，但必需和藥理效應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)合進(jìn)行才有意義。

為什么化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物作用于同一受體有的是激動(dòng)藥，有的是拮抗藥，還有的是部分拮抗藥？還可用二態(tài)模型(two-state model) 學(xué)說解釋。按此學(xué)說，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：靜息狀態(tài)（R）與活動(dòng)狀態(tài)（R^*）（圖2-12）。靜息時(shí)平衡趨向R。活動(dòng)藥只與R^*有較大親和力，L-R^*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)。部分激動(dòng)藥（P）與R及R^*都能結(jié)合但對R^*的親和力大于對R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)。拮抗藥對R及R^*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息狀態(tài)時(shí)兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體但能阻斷激動(dòng)藥作用。個(gè)別藥物（如苯二氮卓類）對R親和力大于R^*，結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)，稱為超拮抗藥(superantagonist)。這一學(xué)說容易理解，但有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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