JAK-STAT信號(hào)通路
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JAK-STAT信號(hào)傳送途徑（英語：JAK-STAT signaling pathway）使得細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)跨越細(xì)胞膜并將信息傳送到細(xì)胞核內(nèi)DNA上的基因啟動(dòng)子上，最終引起細(xì)胞中DNA轉(zhuǎn)錄與活性水平發(fā)生改變。JAK-STAT系統(tǒng)是除了第二信使系統(tǒng)外最重要的信號(hào)途徑。
JAK-STAT系統(tǒng)由三個(gè)主要部分組成：（1）受體、（2）JAK激酶與（3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）[1]。
白細(xì)胞中表達(dá)了許多JAK-STAT通路，并因此參與免疫系統(tǒng)的調(diào)控。
來自干擾素、白細(xì)胞介素、生長(zhǎng)因子或其它化學(xué)信使的信號(hào)可以激活此受體；這激活了JAK的激酶功能，導(dǎo)致對(duì)其自身的磷酸化（磷酸基團(tuán)作為蛋白質(zhì)上的開關(guān)）；接下來STAT蛋白結(jié)合到被磷酸化的受體上，在此STAT被JAK磷酸化；被磷酸化的STAT蛋白結(jié)合到另一個(gè)被磷酸化的STAT蛋白上（二聚化）并易位到細(xì)胞核中；在細(xì)胞核中，它結(jié)合到DNA上并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄那些響應(yīng)STAT的基因。
哺乳動(dòng)物中有七種STAT基因，每種都結(jié)合到各不相同的DNA序列上。STAT結(jié)合到稱為啟動(dòng)子的DNA序列上，啟動(dòng)子會(huì)控制其它DNA序列表達(dá)。這會(huì)影響諸如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及死亡等的基本細(xì)胞功能[1]。
JAK-STAT途徑是進(jìn)化保守的，從黏菌和蠕蟲到哺乳動(dòng)物（但真菌或植物則不是）。若JAK-STAT的功能被打亂或失調(diào)（通常是遺傳或獲得性的基因缺陷）會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷綜合征及癌癥[1]。
目錄 |
機(jī)制
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具有酪氨酸激酶活性的JAK類結(jié)合在一些細(xì)胞表面的細(xì)胞因子受體上；配體結(jié)合到受體引發(fā)激活了JAK類；隨著激酶活性增加，JAK可以磷酸化受體上的一些酪氨酸殘基并產(chǎn)生出可以與含結(jié)合磷酸酪氨酸SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白相互作用的位點(diǎn)；含有SH2結(jié)構(gòu)域（具有結(jié)合這些磷酸酪氨酸殘基的能力）的STAT類被招募到受體，并被JAK類酪氨酸磷酸化；接著這些磷酸酪氨酸當(dāng)作其它STAT類SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點(diǎn)，介導(dǎo)它們二聚化；各類STAT可形成異或同二聚體；被激活的STAT二聚體聚集到細(xì)胞核中并激活其靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄[2]；受體酪氨酸激酶類可能直接使STAT類的酪氨酸磷酸化，例如表皮生長(zhǎng)因子受體；STAT類也可受到例如c-src等非受體酪氨酸激酶的磷酸化。
此途徑在多個(gè)水平上受到負(fù)調(diào)控。蛋白酪氨酸磷酸酶類會(huì)移除細(xì)胞因子受體和活化的STAT類上的磷酸基團(tuán)[2]。新近鑒定出的細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（SOCS）通過結(jié)合并抑制JAK類抑或與STAT類競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞因子受體上的磷酸酪氨酸位點(diǎn)，從而抑制STAT的磷酸化[3]。STAT類亦受到活化STAT蛋白抑制劑（PIAS）的負(fù)性調(diào)控，其在核內(nèi)通過多種機(jī)制發(fā)揮作用[4]。例如，PIAS1與PIAS3分別抑制由STAT1與STAT3引起的轉(zhuǎn)錄激活，機(jī)制是通過結(jié)合并阻止它們進(jìn)入其識(shí)別的DNA序列。
另見
- JAK抑制藥，一類抑制JAK的藥物
參考文獻(xiàn)
- ↑ 1.0 1.1 1.2 Aaronson DS, Horvath CM. A road map for those who don't know JAK-STAT. Science. May 2002, 296 (5573): 1653–5. doi:10.1126/science.1071545. PMID 12040185.
- ↑ 2.0 2.1 Hebenstreit D, Horejs-Hoeck J and Duschl A. JAK/STAT-dependent gene regulation by cytokines. Drug News Perspect. 2005, 18 (4): 243–249. doi:10.1358/dnp.2005.18.4.908658. 16034480. PMID 16034480.
- ↑ Krebs DL, Hilton DJ. SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling. Stem Cells. 2001, 19 (5): 378–87. doi:10.1634/stemcells.19-5-378. PMID 11553846.
- ↑ Shuai K. Regulation of cytokine signaling pathways by PIAS proteins. Cell Research. 2006, 16 (2): 196–202. doi:10.1038/sj.cr.7310027. 16474434. PMID 16474434.
深入閱讀
- Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol.. February 2004, 75 (2): 163–89. doi:10.1189/jlb.0603252. PMID 14525967.
- O'Shea JJ, Gadina M, Schreiber RD. Cytokine signaling in 2002: new surprises in the Jak/Stat pathway. Cell. April 2002, 109 (Suppl): S121–31. doi:10.1016/S0092-8674(02)00701-8. PMID 11983158.
外部鏈接
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參考來源
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