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細胞的基本功能 細胞的跨膜信號傳遞功能 由具有特異感受結(jié)構(gòu)的通道蛋白質(zhì)完成的跨膜信號傳遞 由膜的特異受體蛋白質(zhì)、G-蛋白和膜的效應(yīng)器酶組成的跨膜信號傳遞系統(tǒng)

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這是另一類型的跨膜信號傳遞。最初是從對激素作用機制的研究開始的。60年代在研究腎上腺素引起肝細胞中糖原分解為葡萄糖的作用機制時，發(fā)現(xiàn)如果使腎上腺素單獨和分離出的細胞膜碎片相互作用，可以生成一種分子量小、能耐熱的物質(zhì)，當把這種物質(zhì)同肝細胞的胞漿單獨作用時，也能引起其中糖原的分解，同腎上腺素作用于完整的肝細胞時有類似的效應(yīng)。實驗提示，在腎上腺素正常起作用時，它只是作用于肝細胞的膜表面。通過某種發(fā)生在膜結(jié)構(gòu)中的過程，先在胞漿中生成一種小分子物質(zhì)，后者再實現(xiàn)腎上腺素分解糖原的作用。這種小分子物質(zhì)不久被證明是環(huán)-磷酸腺苷（即cAMP，環(huán)磷腺苷）。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，很多其他激素類物質(zhì)作用于相應(yīng)的靶細胞時，都是先同膜表面的特異受體相結(jié)合，再引起膜內(nèi)側(cè)胞漿中cAMP含量的增加（有時是它的減少），實現(xiàn)激素對細胞內(nèi)功能的影響。這樣就把cAMP稱作第二信使，這是相對于把激素分子這類外來化學信號看作第一信使而言的。

導致cAMP產(chǎn)生的膜結(jié)構(gòu)內(nèi)部的過程頗為復雜：它至少與膜中三類特殊的蛋白質(zhì)有關(guān)。第一類是能與到達膜表面的外來化學信號作特異性結(jié)合的受體蛋白質(zhì)，這是一些真正可以稱作受體的物質(zhì)。目前已用分子生物學的方法證明，它們是一些獨立的蛋白質(zhì)分子；已經(jīng)確定的近100種這類受體，都具有類似的分子結(jié)構(gòu)，也屬于同一蛋白質(zhì)家族：即它們都由約300~400個氨基酸殘基組成，有一個較長的細胞外N-末端，接著在肽鏈中出現(xiàn)7個由22~28個主要為疏水性氨基酸組成的α-螺旋，說明這肽鏈至少要反復貫穿膜7次，形成一個球形蛋白質(zhì)分子，還有一段位于膜內(nèi)側(cè)的肽鏈C-末端。目前認為，受體分子中第7個跨膜螺旋是能夠識別、即能結(jié)合某種特定外來化學信號的部位；在受體因結(jié)合了特異化學信號而激活時，將進而作用于膜中另一類蛋白質(zhì)，即G-蛋白質(zhì)。

G-蛋白是鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotide-binding protein）的簡稱，也是存在于膜結(jié)構(gòu)中的一類蛋白質(zhì)家族，根據(jù)它們分子結(jié)構(gòu)中少數(shù)氨基酸殘基序列上的不同，已被區(qū)分出有數(shù)十種，但結(jié)構(gòu)和功能極為相似。G-蛋白通常由α-、β-、和γ-3個亞單位組成；α-亞單位通常起催化亞單位的作用，當G-蛋白未被激活時，它結(jié)合了一分子的GDP（二磷酸鳥苷）；當G-蛋白與激活了的受體蛋白在膜中相遇時，α-亞單位與GDP分離而又與一分子的GTP（三磷酸鳥苷）結(jié)合，這時α-亞單位同其他兩個亞單位分離，并對膜結(jié)構(gòu)中（位置靠近膜的內(nèi)側(cè)面）的第三類稱為膜的效應(yīng)器酶的蛋白質(zhì)起作用，后者的激活（或被抑制）可以引致胞漿中第二信使物質(zhì)的生成增加（或減少）。上述腎上腺素的作用，就是先由激素激活膜上相應(yīng)的受體后，通過一種稱為G_s（興奮性G-蛋白）的G-蛋白的中介，激活了作為效應(yīng)器酶的腺苷酸環(huán)化酶（圖2-9箭頭1），使胞漿中的ATP生成了起第二信使作用的cAMP（圖2-9中箭頭2）。由于第二信使物質(zhì)的生成經(jīng)過多級催化作用，少數(shù)幾個膜外化學信號分子同受體的結(jié)合，就可能在胞漿中生成數(shù)目眾多的第二信使分子，這是這種類型的跨膜信號傳遞的重要特點之一。

圖2-9 由膜受體-G-蛋白-膜效應(yīng)器酶組成的跨膜信號

傳遞系統(tǒng)和第二信使類物質(zhì)的生成

目前發(fā)現(xiàn)膜的效應(yīng)器酶并不只腺苷酸環(huán)化酶一種，因而第二信使物質(zhì)也不只cAMP一種，如近年來還發(fā)現(xiàn)，有相當數(shù)量的外界刺激信號作用于受體后，可以通過一種稱為G_o的G-蛋白，再激活一種稱為磷脂酶C的膜效應(yīng)器酶，以膜結(jié)構(gòu)中稱為磷脂酰肌醇的磷脂分子為間接底物，生成兩種分別稱為三磷酸酰肌醇（IP₃）和二酰甘油（DG）的第二信使，影響細胞內(nèi)過程，完成跨膜信號傳遞。雖然如此，對應(yīng)于細胞所能接受的多種刺激和與它們相對應(yīng)的受體數(shù)目而言，膜內(nèi)G-蛋白、效應(yīng)器酶和最后生成的第二信使類物質(zhì)的種類，還是相對地少得多。這說明，上述由膜中蛋白質(zhì)酶促反應(yīng)生成第二信使的途徑，具有相當程度的“通用”性質(zhì)。

由于上述這種跨膜信號傳遞的形式是在研究激素的作用機制時發(fā)現(xiàn)的，而且后來發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)肽類激素都是通過這一形式起作用的，因此曾一度錯誤地認為，這只是激素性化學信號跨膜信號傳遞方式。但近年的資料說明，事實并非如此：在神經(jīng)遞質(zhì)類物質(zhì)中，除了上述氨基酸類遞質(zhì)外，其余不論是小分子的經(jīng)典遞質(zhì)還是后來發(fā)現(xiàn)的數(shù)量眾多的神經(jīng)肽類物質(zhì)（目前已近50種），都主要是以在突觸后細胞中產(chǎn)生第二信使類物質(zhì)來完成跨膜信號傳遞的，這些第二信使物質(zhì)通過在胞漿中的擴散，在膜的內(nèi)側(cè)面作用于某些特殊的離子通道（圖2-9中箭頭3），引起突觸后膜較廣泛而緩慢的電變化。最近證明，在視網(wǎng)膜信號轉(zhuǎn)換過程中，光量子被作為受體的視色素如視紫紅質(zhì)（也具有7個跨膜α-螺旋的結(jié)構(gòu)特點）吸收后，也是先激活稱為G_t（轉(zhuǎn)換蛋白）的G-蛋白，再激活作為效應(yīng)器的磷酸二酯酶，使視桿細胞外段中cGMP的分解加強，最后使光刺激轉(zhuǎn)變?yōu)橥舛文さ碾娮兓ㄒ姷诰耪拢?/p>

上述兩種主要的跨膜信號傳遞方式的作用過程，有以下幾點值得注意。第一，這兩種作用形式并不是絕對分離的，兩者之間可以互相影響或在作用上有交叉。一些第二信使類物質(zhì)可以調(diào)節(jié)某些電壓門控通道和化學門控通道蛋白質(zhì)的功能狀態(tài)；而且被某種受體激活了的G-蛋白，有的不通過第二信使就能直接作用于膜結(jié)構(gòu)中的通道結(jié)構(gòu)（圖2-9中的箭頭5），如上述G_s激活時可以直接打開Ca²⁺通道。第二，對于許多外來化學信號分子，并不是一種化學信號只能作用于兩種跨膜信號傳遞系統(tǒng)中的一種；以ACh為例，當它們作用于神經(jīng)-肌接頭處時，終板膜上有同它們作特異結(jié)合的化學門控通道；但當ACh作用于心肌或內(nèi)臟平滑肌時，遇到的卻是受體－G-蛋白－第二信使系統(tǒng)（受體稱為M-型毒蕈鹼型受體）。由此可見，同一種刺激信號通過何種跨膜信號傳遞系統(tǒng)起作用，關(guān)鍵因素在于靶細胞膜上具有何種感受結(jié)構(gòu)；近年還發(fā)現(xiàn)，即便是M-型ACh受體，也可再區(qū)分出許多種亞型，有的亞型以cAMP為第二信使，有的以IP₃和DG為第二信使。不同細胞甚或同一細胞的膜上具有對應(yīng)于同一化學信號的不同受體型或其亞型，在跨膜信號傳遞中并不少見。近年來發(fā)現(xiàn)基本嗅覺刺激（大約是7種）全都是通過嗅上皮中不同的膜受體-第二信使系統(tǒng)起作用的，但在4種基本味覺刺激中，只有咸和酸刺激是通過細胞上相應(yīng)的化學門控上通道起作用的，甜味物質(zhì)是通過受體-第二信使系統(tǒng)起作用的，而苦味物質(zhì)則因物質(zhì)分子不同而分別通過通道和受體兩種途徑起作用。第三，跨膜信號傳遞的方式雖然相對地較少，但也不一定只限于上述兩種。近年來有一些特殊的化學信號影響其靶細胞的方式受到廣泛的重視，很可能成為跨膜信號傳遞的一種新類型；這就是發(fā)現(xiàn)胰島素等一些肽類激素和其他與機體發(fā)育、生長、修復、增生、甚至細胞癌變有關(guān)的因子，如神經(jīng)生長因子、表皮生長因子、血小板源生長因子、纖維母細胞生長因子、以及與細胞生成有關(guān)的集落刺激因子等，都是通過靶細胞表面一類稱為酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase riceptor）的蛋白質(zhì)起作用的，這類受體結(jié)構(gòu)簡單，只有一個跨膜α-螺旋，當位于膜外側(cè)的較長的肽鏈部分同特定的化學信號結(jié)合后，可以直接引起受體肽鏈的膜內(nèi)段激活，使之具有磷酸激酶活性，通過使自身肽鏈和膜內(nèi)蛋白質(zhì)底物中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，因而產(chǎn)生細胞內(nèi)效應(yīng)。這方面的新資料正在積累之中。

癌基因和跨膜信號傳遞近年發(fā)現(xiàn)與上述跨膜信號傳遞有關(guān)的一些蛋白質(zhì)，如受體、G-蛋白、各種生長刺激因子和營養(yǎng)因子、以及各種蛋白激酶等，它們在細胞內(nèi)的生物合成，是由人正常染色體中被稱為細胞原癌基因（cellular proto-oncogene,進行表達時稱細胞癌基因）的一類基因所編碼和表達生成的。這些基因所以被稱為原癌基因，是因為它們的鹼基排列順序同一些（近100種）能在動物引起腫瘤的病毒DNA（或稱病毒癌基因，viral oncogene）的鹼基排列順序相一致。關(guān)于細胞癌基因與人類腫瘤發(fā)生的關(guān)系目前尚不清楚，但它們的正常表達產(chǎn)物，卻是人體無時無刻不在進行著的各種跨膜信號傳遞過程所必需的。試設(shè)想，如果由于遺傳和變異等原因使細胞不能合成結(jié)構(gòu)和功能正常的G-蛋白，對人體將會有何等廣泛而重要的影響！另外，在細胞原癌基因中，有一類可被胞漿中產(chǎn)生的第二信使等物質(zhì)所激活，生成某種蛋白質(zhì)；但它們在胞漿中生成后，一般又進入核內(nèi)，進而誘導另一些基因進行表達。這類癌基因從激活到蛋白質(zhì)生成，比一般基因表達為快，稱為快速基因（或即早基因），而它們生成的蛋白質(zhì)的作用則是激活另一些（可能在細胞功能活動中更重要）基因的表達，故快速基因的表達產(chǎn)物可稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子或第三信使。所以稱為第三信使是因為它們由第二信使類物質(zhì)的作用而生成，而它們自身的作用又引起新的基因表達，生成一些可能對細胞結(jié)構(gòu)和功能有較長遠影響的蛋白質(zhì)。這樣外來信號（第一信使）不僅通過第二信使的合成在胞漿中引起一些即時反應(yīng)，還可能通過第三信使引起細胞功能和結(jié)構(gòu)長時間的適應(yīng)性改變。

機械門控通道 | 細胞的興奮性和生物電現(xiàn)象

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