肺嗜酸細胞組織細胞增生癥
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肺嗜酸細胞組織細胞增生癥,以前包括在組織細胞增生癥X(HX)之中。目前認為Langerhans細胞組織細胞增生癥(Langerhans’cell histiocvtosis，LCH)更為合宜，因為最近研究表明這組疾病的主要病變是Langerhans組織細胞的克隆性增生。表現(xiàn)為嬰幼兒的播散性急性病變(Letter-Siwe病)、慢性多灶性病變(Hand-Schuller-Christian)以及進展緩慢的局灶性病變(嗜酸細胞肉芽腫)。肺LCH可以是多系統(tǒng)病變的一部分或只局限于肺臟(嗜酸細胞肉芽腫，原發(fā)性肺LCH)。原發(fā)性肺LCH是一種少見的與吸煙有關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，主要發(fā)生在年輕成人。少見的也有只表現(xiàn)為孤立性溶骨病變;更為罕見的是多灶性或廣泛播散性病變，與兒科Letter-Siwe病相近。進展期病變相似于IPF;然而本病一般呈良性和遷延性臨床病程。盡管LCH與其他彌漫性間質(zhì)性肺疾病有某些相似之處，但作為一個獨立疾病，它有其不同于其他疾病的臨床、放射線學和病理學表現(xiàn)。
目錄 |
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的病因
(一)發(fā)病原因
(二)發(fā)病機制
LCH發(fā)病機制不清，然而幾乎均有吸煙史這一事實提示吸煙可能為病因。本病發(fā)病機制的一個假說(鈴蟾肽假說)認為，鈴蟾肽樣肽產(chǎn)生增加發(fā)揮重要作用。鈴蟾肽是由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的一種神經(jīng)肽，吸煙者肺臟中這種細胞增加。鈴蟾肽樣肽能趨化單核細胞、促進上皮和成纖維細胞有絲分裂，以及刺激細胞因子產(chǎn)生。因此這幾種顯著特征支持有關(guān)這些肽類在LCH的炎癥和纖維化中發(fā)揮作用這一假說。煙草糖蛋白和其他調(diào)節(jié)糖肽(如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF)可能在LCH發(fā)病機制中發(fā)揮潛在的重要作用。
最近的有關(guān)研究集中在白細胞游走的調(diào)節(jié)上。
研究表明LCH發(fā)病機制包括調(diào)節(jié)白細胞和內(nèi)皮細胞相互作用的黏附分子表達的改變。對中性粒細胞發(fā)揮重要作用、由內(nèi)皮細胞表達的黏附分子為細胞間黏附分子-1(ICAM-1)。LCH病人的肺活檢標本中可見到Langerhans細胞表達ICAM-1。有趣的是其他白細胞黏附分子，如β1、β2整合素也有表達。這些改變的意義以及與LCH的相關(guān)性尚有待進一步闡述。
另外，曾有研究提示病毒感染可作為全身性LCH的潛在病因。然而沒有可信服的資料提示病毒感染在LCH中發(fā)揮作用。
在肺LCH也觀察到免疫功能異常，表現(xiàn)為BALF中IgG非特異增高、出現(xiàn)循環(huán)和組織親和性免疫復合物、以及T細胞功能異常，可能在本病的病理生理中有重要意義。然而這些改變也可能只代表了全身性免疫效應細胞激活。
本病雖然不是單克隆疾病，但其常與淋巴瘤相伴提示其與惡性腫瘤的某種關(guān)系。目前，有理由認為肺HX可能是一種癌前病變(圖1)。
LCH早期炎癥性病變以細支氣管為中心，含嗜酸細胞、淋巴細胞和中性粒細胞。其實LCH不屬于肉芽腫性疾病，而且病變又缺乏嗜酸細胞，所以曾用的舊名“嗜酸細胞肉芽腫”是不合適的。病變常累及肺小動脈和小靜脈，所以常描述為“沿支氣管血管分布"。LCH血管受累常見，但直到最近才得以定量評估。Travis注意到80%的活檢標本上有血管受累，還常見假脫屑性間質(zhì)性肺炎(肺實質(zhì)內(nèi)在Langerhans細胞間充滿肺泡巨噬細胞)和呼吸性(吸煙者)細支氣管炎(細支氣管腔及周圍氣腔充滿含色素的巨噬細胞);除此之外，發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)纖維化常見(80%)，以壁性整合、肺泡閉塞和腔內(nèi)生芽為特點。其中59%為輕度，20%為中度，僅9%為重度。這些所見支持關(guān)于腔內(nèi)纖維化是肺泡塌陷機制、并進展至肺纖維化以及肺重建的假說。
間質(zhì)纖維化和小囊腫形成以中、上野占優(yōu)勢，發(fā)生在病變進展期;而且中、上野分布與IPF不同，后者病變多見于下野。病變進一步發(fā)展可廣泛累及支氣管血管周圍的肺實質(zhì)并產(chǎn)生所謂“星狀病變”，為本病的特征性改變。
較陳舊病變細胞成分相對少，產(chǎn)生彌漫性間質(zhì)性病理改變，很難與其他終末期肺纖維化區(qū)別。囊腫形成的機制尚不清楚，可能是由于陳舊的星狀病變中心壞死所致;也可能是由于進展期支氣管血管病變遠端相對無血管區(qū)域的繼發(fā)性炎癥性病灶而致;最后這些囊腫形成在一定程度上與由星狀病變而導致的近端氣道阻塞有關(guān)。
LCH病理細胞類型是Langerhans細胞，由單核-巨噬細胞系分化而來。Langerhans細胞正常情況下可見于皮膚、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肺臟和胸膜，其胞漿染色淡、核仁大。電子顯微鏡可見典型的五層體胞漿包涵體或Birbeck顆粒(X小體)。雖然這種細胞也可見于健康吸煙者及其他肺病變(如IPF)或正常肺臟，但它的確是LCH的特點，表現(xiàn)為Langerhans細胞成群出現(xiàn)而且數(shù)量上明顯超過其他肺病變。但尚未建立起來LCH診斷的定量規(guī)范。
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的癥狀
LCH臨床表現(xiàn)多種多樣：有的因氣胸、或出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)和全身癥狀行胸部X線檢查而偶然發(fā)現(xiàn)。病人常表現(xiàn)為干咳(50%～70%)、呼吸困難(40%)、胸疼(10%～21%)、疲勞(30%)、體重下降(20%～30%)以及發(fā)燒(15%)。50%病人有鼻炎病史。
25%病人可出現(xiàn)反復的胸膜痛及自發(fā)性氣胸。在未出現(xiàn)氣胸情況下罕見有胸膜肥厚和積液。偶有咯血報道(13%)，此時應注意是否合并感染(如曲菌)或腫瘤。
4%～20%病人可出現(xiàn)骨囊腫性損害，并產(chǎn)生局部疼痛或病理性骨折。由于未將全面骨檢查列為常規(guī)，所以發(fā)生骨損害病人的確切數(shù)量尚不清楚。骨受累癥狀可在典型肺癥狀之前出現(xiàn)，也可以是LCH的唯一表現(xiàn)。影像學表現(xiàn)無診斷意義。在多數(shù)情況下骨損害為單發(fā)，而且主要累及扁骨。
中樞神經(jīng)受累表現(xiàn)為尿崩癥占15%，一般認為其提示預后不良。
物理檢查常不明顯，爆裂音和杵狀指(趾)皆不常見?？砂l(fā)生繼發(fā)性肺動脈高壓;在進展期可見肺心病的表現(xiàn)。常規(guī)實驗室檢查常沒有意義，而且周圍血嗜酸細胞計數(shù)正常。
病史及物理檢查是對疑診肺LCH病人診斷評估的第一步，不幸的是其癥狀和體征常無特異性，而且常提示其他更常見的肺病變，如50歲的吸煙者出現(xiàn)氣喘、咳嗽和呼吸困難，COPD比LCH更多見;然而，當出現(xiàn)反復氣胸、尿崩癥及骨痛時則對診斷有幫助。吸煙史常見，但卻不是必需的病史表現(xiàn)，因為LCH確實可見于不吸煙病人。
大多數(shù)病人LCH的診斷評估都在發(fā)現(xiàn)胸部影像學異常以后。例如CT表現(xiàn)典型則具有診斷意義，所以對疑診病人均應行CT檢查。對于所有疑診LCH的彌漫性ILD，建議在活檢前行HRCT檢查。明顯的CT特征以及合宜的臨床背景資料足可以免去組織學證實。然而值得注意是LCH胸部CT表現(xiàn)常不典型，所以，需與淋巴管平滑肌肌瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病以及IPF的影像混淆。在這種情況下應進一步進行其他診斷手段。
BAL對疑診LCH有診斷價值。細胞總數(shù)增加(同吸煙者一樣);常見中性和嗜酸粒細胞略有增加;活動性病變淋巴細胞總數(shù)也可以增加，而且CD4/CD8比值下降;BALF中Langerhans細胞可由針對S-100蛋白或花生凝集素的特殊染色來認定。這些細胞呈OKT-6(CD-1)陽性，可用特異性單克隆抗體(MT-1)識別;在電鏡下含特征性的Birbeck或五層體小體。目前尚沒有以BALF中Langerhans細胞數(shù)為依據(jù)的LCH確定性診斷標準。BALF細胞分數(shù)中Langerhans細胞也可見于其他疾病(現(xiàn)在吸煙者，其他ILD或細支氣管肺泡癌)，甚至可見于正常人。所以僅只出現(xiàn)Langerhans細胞診斷價值不足。
為求得組織學證據(jù)，TBLB足以確定診斷。取材錯誤和組織不足是造成假陰性或無診斷價值的主要原因。開胸或電視導引下經(jīng)胸腔鏡肺活檢效果更確切而且手術(shù)危險性因素也降到了最低。在疑難病例可用單克隆抗體CD-1(OKT-6)行免疫染色以區(qū)別Langerhans細胞和其他組織細胞，對診斷有輔助作用。
當出現(xiàn)廣泛纖維化的進行性病變時，組織標本和BALF中Langerhans細胞顯著減少，造成診斷困難。在多數(shù)情況下，結(jié)合TBLB、BALF分析，輔以組織和BALF中CD-1陽性細胞測定常足以得出正確診斷。
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的診斷
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的檢查化驗
嗜酸性粒細胞數(shù)常規(guī)實驗室檢查沒有意義，而且周圍血嗜酸細胞計數(shù)正常。
1.胸部X線所見雖不具有診斷意義但很具有特征性。如果出現(xiàn)邊界不清小結(jié)節(jié)影(2～10mm)、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、上野囊狀變或蜂窩肺、肺容積不變以及肋膈角不受累等聯(lián)合表現(xiàn)則對本病診斷具有高度特異性。典型的網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影見于中上野，與病理結(jié)果相一致。肺總量多正常，但也可見肺過度充氣和肺容積縮小。除LCH外，淋巴平滑肌瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、慢性過敏性肺(泡)炎、Ⅲ期結(jié)節(jié)病、縮窄性細支氣管炎以及任何有肺氣腫的ILD均可表現(xiàn)為肺容積增大。
LCH的影像學標志為小囊腫和小結(jié)節(jié)影，偶爾可見粟粒樣病變。LCH的肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大罕見，如有腫大第二診斷應考慮惡性腫瘤。本病的原發(fā)胸膜受累少見，胸膜肥厚常是由于治療氣胸所致。骨損害可以發(fā)生于任何骨骼，包括肋骨。極罕見的情況下，病人只表現(xiàn)為孤立的肺部結(jié)節(jié)而在活檢中證實為LCH。
2.胸部的CT檢查 當一年輕吸煙者，同時出現(xiàn)中上野分布為主的多發(fā)囊腫和小結(jié)節(jié)影時非常具有特征性，可以考慮診斷LCH。小結(jié)節(jié)界限可以清晰或不清，偶爾可以較大而且形態(tài)奇異，進展期可見蜂窩肺改變。
系列CT掃描可以觀察到，在一段時間內(nèi)結(jié)節(jié)影經(jīng)歷空洞變并向囊性變進展的過程。形成囊腫的程度在常規(guī)X線上常被低估，可以解釋在薄層CT常規(guī)應用以前文獻報告的很多所謂“自然緩解”病例。
3.磁共振(MRI)檢查 MRI在LCH應用僅限于評估骨骼和CNS病變。
4.肺功能檢查 LCH病人可表現(xiàn)出各種形式的肺功能改變，包括正常、阻塞性、限制性或混合性。一般來說，肺總量不變而且氣流幾乎正常;常見彌散功能不成比例地減低，提示有肺血管受累;少數(shù)病人出現(xiàn)氣流受限，而且有時與氣道反應性增高有關(guān)，經(jīng)支氣管擴張劑治療后能得到明顯改善。當出現(xiàn)氣道反應性增高時則可能反映了有COPD共存。LCH出現(xiàn)典型的哮喘表現(xiàn)者不常見。
Craussman等回顧的23例LCH發(fā)現(xiàn)，肺功能改變存在二個主要亞組。第一組表現(xiàn)為肺總量正常，氣流正?；蚪跽?。此組病人行肺機械學測定時彈性回縮力正常。第二組表現(xiàn)為以限制性病變?yōu)橹?，肺總量減少和彈性回縮力增加。二者彌散功能均明顯減低，限制性病變組常表現(xiàn)為較長病程。
二個亞組靜息狀態(tài)下平均AaDO2梯度均為正常，然而有5例嚴重病變病人AaDO2顯著增高且需要給氧治療。靜息狀態(tài)下pH和PaCO2多正常，所以靜息狀態(tài)下動脈血氣對病變評估很不敏感。
5.運動試驗 臨床上LCH病人通常表現(xiàn)為活動受限及運動耐力下降，且與肺功能異常不成比例。在橫斷面上對23例LCH研究中發(fā)現(xiàn)，以作功或以運動極量氧耗量(VO2)評估的運動能力明顯降低，分別為預計值的54±4%和44±3%;極量運動時每搏氧輸出量降低到56±3%，無氧域降低到VO2 max預計值的33±1%。最大通氣應答(VE max，83±5%)超過了最大作功水平。最大通氣應答不受限，而且VE遠低于預計的通氣極限值。氣體交換異常表現(xiàn)在隨運動的增加而出現(xiàn)AaDO2增大。
反映肺血管功能的指標VD/VT在多數(shù)病人出現(xiàn)異常增高或不下降，提示病變過程中或病理性或功能性累及到了肺血管。
研究表明LCH病人運動耐力下降是由機械因素和肺血管受累共同引起的。
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的鑒別診斷
本病首先與具有彌漫性結(jié)節(jié)類型的肺結(jié)節(jié)病相鑒別，其次與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、慢性外源性過敏性肺泡炎和彌漫性肺泡細胞癌相鑒別。
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的并發(fā)癥
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的預防和治療方法
由于吸煙與肺組織細胞增生癥有著密切相關(guān)性，因此對于此類病人應盡最大努力勸阻病人戒煙。
肺嗜酸細胞組織細胞增生癥的西醫(yī)治療
(一)治療
LCH自然病史差異很大，有些癥狀自然緩解，有些則進展至終末期纖維性肺病(表1)。
多數(shù)病人繼續(xù)吸煙時病情進展，而停止吸煙后病情緩解，所以應強調(diào)患者戒煙。皮質(zhì)激素在LCH治療中未顯出任何治療價值;細胞毒藥物可能對治療播散性病變有一定價值，但對肺HX病人未見到益處。放射治療對骨病變可起緩解作用，對肺部表現(xiàn)無效。肺移植對于終末期病變可以考慮。
將來，基因、單克隆抗體以及以細胞因子為基礎(chǔ)的療法可望成為潛在治療手段。因為本病有血管受累，而且偶爾出現(xiàn)肺動脈高壓，容易考慮到對有癥狀病人行血管擴張劑治療，但這些療法仍是推測。
(二)預后
此病多數(shù)預后良好，部分不治自愈，但累及多臟器者預后不佳。多數(shù)患者發(fā)展成彌漫性肺間質(zhì)纖維化，最后死于呼吸衰竭。
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