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阿法替尼

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阿法替尼
IUPAC命名
N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide
識(shí)別
CAS號(hào) 439081-18-2 ?
ATC編碼 L01XE13
PubChem CID 10184653
ChemSpider 8360155 ?
UNII 41UD74L59M ?
ChEBI CHEBI:61390 ?
ChEMBL CHEMBL1173655 ?
異名 BIBW 2992
化學(xué)性質(zhì)
化學(xué)式 C24H25ClFN5O3 
分子量 485.937 g/mol
SMILES 搜尋Jmol 3D模型，eMolecules，PubChem
藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
生物利用度 92%[1]
蛋白結(jié)合 95%
代謝 CYP not involved
半衰期 37 hours
排泄 Faeces (85%), urine (4%)
治療考量
許可資料 EMA:連結(jié), US FDA:連結(jié)
懷孕分級(jí) C (澳) D (美)
合法狀態(tài) 限醫(yī)師處方 (S4) (澳) ?-only (加) POM (英) ?-only (美)
途徑 Oral

阿法替尼（英語(yǔ)：Afatinib），是一種創(chuàng)新的抗癌標(biāo)靶治療藥物，即新一代口服標(biāo)靶藥，為全球首種不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合ErbB家族（包含四種不同的癌細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體，如 EGFR、HER2、 ErbB3 及 ErbB4）的抗癌標(biāo)靶藥，進(jìn)而更有效地及針對(duì)性地阻斷引發(fā)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的訊號(hào)，減少或延緩癌細(xì)胞的增生。阿法替尼已在美國(guó)、歐洲和臺(tái)灣多國(guó)家地區(qū)獲批用作為一線治療藥物[2] ，應(yīng)用于具有表皮生長(zhǎng)因子受體（英語(yǔ)：EGFR）突變癌細(xì)胞的非小細(xì)胞肺癌（英語(yǔ)：NSCLC）治療，是每日一次的口服標(biāo)靶治療藥物。

阿法替尼由德國(guó)藥廠勃林格殷格翰研發(fā)，經(jīng)過(guò)多項(xiàng)大型臨床驗(yàn)証，被FDA評(píng)為突破性治療[3]。世界權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《自然》亦指出“阿法替尼”于2013年成為全球正面的頭條新聞之一。阿法替尼于2013年在美國(guó)及歐洲上市，商品名稱分別為“Gilotrif”及 “Giotrif”；中文商名在臺(tái)灣及香況分別為“妥復(fù)克”及“標(biāo)必達(dá)”（英語(yǔ)：Giotrif），香港及中國(guó)的正式批刻使用現(xiàn)正于審核中[4]。

通過(guò)抑壓上述ErbB家族的信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)于防止腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散擔(dān)當(dāng)關(guān)鍵性的角色。阿法替尼的作用能不可逆轉(zhuǎn)地與ErbB家族受體結(jié)合，中斷下游信息傳導(dǎo)，從而阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡(程序性死亡)。 因此，相比其他標(biāo)靶藥物，阿法替尼與ErbB家族受體不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合的特性能夠提供更具持久、選擇性、共價(jià)及完全地中斷通過(guò)癌細(xì)胞的信息傳導(dǎo)，從而帶來(lái)獨(dú)特的抗癌治療效益，更具潛力去抑制廣泛類別的腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，其療效亦更顯注[5][6][7]。

目錄

作用機(jī)制

阿法替尼為不可逆轉(zhuǎn)的ErbB家族阻斷劑，能抑壓信息傳導(dǎo)和阻隔與癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂相關(guān)的主要通道。由于通過(guò)ErbB家族信息傳導(dǎo)機(jī)制可由多個(gè)同二聚體跟異二聚體引發(fā)，所以同時(shí)抑制多個(gè)ErbB家族成員(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能較有效地中斷下游信息傳導(dǎo)[8]。

于癌細(xì)胞中，ErbB家族的運(yùn)作經(jīng)常失調(diào)。當(dāng)控制細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制的因子過(guò)度表現(xiàn)或運(yùn)作異常，有機(jī)會(huì)引發(fā)各種實(shí)質(zhì)固態(tài)腫瘤。受體過(guò)度表現(xiàn)會(huì)刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)超越正常水平，引致不受控的腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、遷移和轉(zhuǎn)移及抑制其凋亡[9]。引發(fā)以上細(xì)胞信息傳導(dǎo)異常的情況有以下各種不機(jī)制﹕受體變異(例如﹕肺癌腫瘤EGFR變異)、受體過(guò)度表現(xiàn)(例如﹕乳癌腫瘤HER2過(guò)度表現(xiàn))或配體(ligand)過(guò)度表現(xiàn)[10]。

審批和使用

基于在臨床研究的取得突破性療效結(jié)果，阿法替尼早前被納入美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）優(yōu)先審核流程[11]。FDA優(yōu)先審核流程將為那些安全、有效、尚無(wú)滿意的替代治療選擇、而且相較于目前上市的產(chǎn)品具有顯著改善優(yōu)勢(shì)的藥物提供快速審核的通道，以加快提供突破性的藥物予有需要的患者。

阿法替尼于 2013年7月12日獲美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）核準(zhǔn)上市，作為新型一線治療藥物，應(yīng)用于通過(guò)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法檢出存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子19缺失突變或外顯子21（L858R）替代突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者[12]。

歐盟藥物管理機(jī)構(gòu)（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核準(zhǔn)“阿法替尼”用于醫(yī)治因表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者[13]。

中華民國(guó)行政院衛(wèi)生署食品藥物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日搶先核準(zhǔn)阿法替尼藥物上市[14]。

主要研究發(fā)展

肺癌

LUX-Lung臨床研究計(jì)劃，現(xiàn)正探討阿法替尼用于中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效。兩個(gè)關(guān)鍵性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)為至今最大、最有力和最貫徹始終的臨床注冊(cè)研究計(jì)劃，針對(duì)因EGFR突變而導(dǎo)致的晚期非小細(xì)胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究結(jié)果在臨床腫瘤學(xué)雜志(Journal of Clinical Ontology)刊出[15][16]，而LUX-Lung 6研究結(jié)果則在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)周年會(huì)議上發(fā)表[17][18]。

美國(guó)臨床腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)（ASCO）官方年會(huì)發(fā)表的數(shù)據(jù)證明[19][20]，病人經(jīng)過(guò)嶄新試驗(yàn)性化合物阿法替尼治療后長(zhǎng)達(dá)一年時(shí)間，其腫瘤才恢復(fù)生長(zhǎng)，相反那些接受化學(xué)治療 (吉西他濱gemcitabine / 順鉑cisplatin)的病人，不到六個(gè)月后腫瘤便復(fù)發(fā)。經(jīng)過(guò)獨(dú)立審查的腫瘤評(píng)估數(shù)據(jù)顯示，阿法替尼的無(wú)疾病惡化存活期(PFS)是11個(gè)月， 相比化療的PFS只有5.6個(gè)月更為優(yōu)勝。此外，接受阿法替尼治療的病人，接近一半(47%)于療程一年后依然生存而且病情無(wú)惡化，而接受化療的病人卻只有2%維持這個(gè)狀況。

作為L(zhǎng)UX-Lung臨床研究計(jì)劃一部分，現(xiàn)時(shí)其有八項(xiàng)研究同時(shí)進(jìn)行中，研究項(xiàng)目的設(shè)計(jì)皆以分析“亞法替尼”在中晚期非小細(xì)胞肺癌各種環(huán)境的療效（包括出現(xiàn)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者和持續(xù)患病的患者）為目標(biāo)。

其他癌癥

阿法替尼亦被選作多種腫瘤類別研究用途[21]，現(xiàn)正進(jìn)行頭頸癌等的晚期臨床試驗(yàn)。

研究資料總覽

療效和安全性

LUX-Lung 3與LUX-Lung 6是多中心臨床試驗(yàn)、隨機(jī)化及開(kāi)放標(biāo)示的第三期研究，旨在比較“阿法替尼”和化療(分別為培美曲塞pemetrexed/順鉑cisplatin 和吉西他濱gemcitabine / 順鉑cisplatin)，用作一線治療患上中晚期轉(zhuǎn)移性、因EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者[22] [23]

這些關(guān)鍵性的第三期研究提出有力證據(jù)顯示阿法替尼相對(duì)傳統(tǒng)化療(分別為培美曲塞/順鉑和吉西他濱/ 順鉑)，療效更加卓越。此外，兩份研究報(bào)告一致證明“阿法替尼”的療效和安全性，進(jìn)一步增強(qiáng)大家對(duì)研究成果的信心。

綜合LUX-Lung 3與LUX-Lung 6的主要研究結(jié)果[24][25][26][27][28][29]

無(wú)惡化存活期 (PFS - 患者存活并且腫瘤沒(méi)有再重新生長(zhǎng)的時(shí)間)

LUX-Lung 3 (阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/順鉑cisplatin ) ! LUX-Lung 6 (阿法替尼 vs 吉西他濱gemcitabine / 順鉑cisplatin )
根據(jù)獨(dú)立審查，所有出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受器變種的患者(總數(shù)=345)﹕ 11.1個(gè)月 vs 6.9個(gè)月 根據(jù)獨(dú)立審查，所有出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受器變種的患者﹕11個(gè)月vs 5.6個(gè)月
根據(jù)獨(dú)立審查，小組群中出現(xiàn)最常見(jiàn)變種的患者(總數(shù)=308，即病人總數(shù)90%，del19和L858R)﹕13.6個(gè)月vs 6.9個(gè)月 根據(jù)調(diào)查員審查，接受“亞法替尼”治療的患者存活超過(guò)一年后，其腫瘤才恢復(fù)生長(zhǎng)﹔相比之下，接受傳統(tǒng)化療的存活不過(guò)半年(無(wú)惡化存活期13.7個(gè)月vs 5.6個(gè)月)
此外，接受“阿法替尼”治療的患者有47%在療程一年后仍然活著而并腫瘤無(wú)惡化，而接受傳統(tǒng)化療的患者出現(xiàn)同樣狀況的只有2%。

兩個(gè)研究一致顯示“阿法替尼”延遲腫瘤生長(zhǎng)的功效，證明其療效顯著及研究資料可靠。

客觀反應(yīng) (腫瘤萎縮)

LUX-Lung 3 (阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/順鉑 cisplatin ) LUX-Lung 6 (阿法替尼 vs 吉西他濱gemcitabine / 順鉑cisplatin )
根據(jù)獨(dú)立審查，每?jī)擅邮軄喎ㄌ婺岑煶痰幕颊咧?，有一?56%)腫瘤萎縮，相比接受傳統(tǒng)化療的，四名患者中只有一位(23%)的情況有明顯改善。 根據(jù)獨(dú)立審查，67%接受“阿法替尼”療程的患者，其腫瘤體積大為萎縮，只有23% 接受傳統(tǒng)化療的患者情況有如此大幅改善。

腫瘤萎縮亦有助改善疾病有關(guān)的征狀。

與疾病有關(guān)的征狀

兩個(gè)研究結(jié)果均證明，較多接受“阿法替尼”療程的患者，病征如呼吸困難、咳嗽和胸痛均得到改善。此外，“阿法替尼”療程有助延遲這些征狀出現(xiàn)。

生活質(zhì)素 (患者問(wèn)卷統(tǒng)計(jì))

LUX-Lung 6與LUX-Lung 3的研究結(jié)果，一致證明接受“阿法替尼”療程的患者相比接受傳統(tǒng)化療的患者，享有更高的生活質(zhì)素(例如﹕工作和日常起居活動(dòng))。

Grade =3不良事件

LUX-Lung 3 (阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/順鉑cisplatin ) LUX-Lung 6 (阿法替尼 vs 吉西他濱gemcitabine / 順鉑cisplatin )
接受“阿法替尼”療程后，最常見(jiàn)因藥物引發(fā)的不良反應(yīng)包括肚瀉、皮膚過(guò)敏和甲溝炎 接受“阿法替尼”療程后，最常見(jiàn)因藥物引發(fā)的不良反應(yīng)包括肚瀉、過(guò)敏/痤瘡、和口腔炎/口腔黏膜炎。
接受化療后，最常見(jiàn)因藥物引發(fā)的不良反應(yīng)包括頭暈嘔吐，食欲下降和疲倦。 接受化療后，最常見(jiàn)因藥物引發(fā)的不良應(yīng)包括嗜中性白血球低下(嗜中性白血球是白血球的一種，患者體內(nèi)這種白血球數(shù)量不正常偏低)、嘔吐和白細(xì)胞減少癥(患者體內(nèi)白血球數(shù)量減少)。
因不良反應(yīng)中止療程的比率偏低(阿法替尼的中止率為8%﹔化療的為12%)。 因不良反應(yīng)而中止“阿法替尼”療程的患者比率為6%，而中止化療的患者比率為40%。
接受“阿法替尼”治療的患者中，有1%因肚瀉而停止療程。 接受“阿法替尼”療程的患者，很少因藥物不良反應(yīng)而中止療程，其中只有2%因過(guò)敏/痤瘡中止療程，當(dāng)中沒(méi)有病人因肚瀉而中止療程。

耐受性

“阿法替尼”的副作用大致上可管理和逆轉(zhuǎn)的。直致目前為止，研究顯示藥物引致的不良反應(yīng)大部分涉及腸胃(如肚瀉)和皮膚(如過(guò)敏)，這跟表皮生長(zhǎng)因子受器酪胺酸激脢抑制劑有關(guān)。[30][31][32][33]

臨床潛力

信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑為癌癥研究中一個(gè)主要發(fā)展目標(biāo)。“阿法替尼”其獨(dú)特不可逆轉(zhuǎn)結(jié)合的功能與具選擇性地阻斷癌細(xì)胞信息傳導(dǎo)作用，可能有助改善多種癌細(xì)胞的抑制能力，從 而擴(kuò)大癌癥藥物的潛在療效。

現(xiàn)時(shí)發(fā)展階段顯示，“阿法替尼”可能優(yōu)勝過(guò)其他耐受性相若(40mg劑量)的信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑。目前仍有很多有關(guān)“阿法替尼”的研究計(jì)劃正在進(jìn)行中，于未來(lái)將會(huì)提供更多臨床資料，鞏固“阿法替尼”于癌癥治療的效用。

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癌癥免疫療法（CI）
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（英文后綴-mab）
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（英文后綴-nib）
其它

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