T細(xì)胞受體
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> T細(xì)胞受體 |
 |
|||||||||
| T細(xì)胞受體復(fù)合體包括α、β亞基，CD3和ζ亞基 | |||||||||
| 鑒定 | |||||||||
| 標(biāo)志 | |||||||||
| Pfam（蛋白家族查詢站） | PF11628 | ||||||||
| InterPro（蛋白數(shù)據(jù)整合站） | IPR021663 | ||||||||
| OPM家族（膜蛋白方向） | 261 | ||||||||
| OPM蛋白（膜蛋白方向） | 2hac | ||||||||
|
|||||||||
T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR）是T細(xì)胞表面的特異性受體[1]，負(fù)責(zé)識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所呈遞的抗原，與B細(xì)胞受體不同，并不能識(shí)別游離的抗原。通常情況下，T細(xì)胞受體與抗原間擁有較低的親和力，因而同一抗原可能被不同的T細(xì)胞受體所識(shí)別，某一受體也可能識(shí)別許多種抗原。
T細(xì)胞受體是異源二聚體，由兩個(gè)不同的亞基所構(gòu)成。95%的T細(xì)胞的受體由α亞基和β亞基構(gòu)成，另外5%的受體由γ亞基和δ亞基構(gòu)成。這個(gè)比例會(huì)因?yàn)?a href="/w/%E4%B8%AA%E4%BD%93%E5%8F%91%E8%82%B2" title="個(gè)體發(fā)育">個(gè)體發(fā)育或是疾病而變化。
T細(xì)胞受體與MHC所呈遞的多肽的特異性結(jié)合會(huì)引發(fā)一系列生化反應(yīng)，并通過(guò)眾多的輔助受體、酶和轉(zhuǎn)錄因子激活T細(xì)胞，促進(jìn)其分裂與分化。
目錄 |
結(jié)構(gòu)
T細(xì)胞受體是一個(gè)固定在細(xì)胞膜上的異源二聚體，多數(shù)由高度易變的α亞基和β亞基通過(guò)二硫鍵連結(jié)構(gòu)成。這一類T細(xì)胞被稱為αβ T細(xì)胞。少數(shù)含有γ亞基和δ亞基被稱為γδ T細(xì)胞[2]。T細(xì)胞受體會(huì)與恒定的CD3分子一起構(gòu)成T細(xì)胞受體復(fù)合體。
每一個(gè)亞基都含有兩個(gè)細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域：可變區(qū)與恒定區(qū)。這些結(jié)構(gòu)域?qū)儆?a href="/w/%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%90%83%E8%9B%8B%E7%99%BD%E8%B6%85%E5%AE%B6%E6%97%8F" title="免疫球蛋白超家族">免疫球蛋白超家族，由反向平行的β折疊所構(gòu)成。恒定區(qū)靠近細(xì)胞膜，連接著跨膜區(qū)和胞內(nèi)的末端，而可變區(qū)負(fù)責(zé)識(shí)別多肽/MHC復(fù)合體。每個(gè)亞基的可變區(qū)都包含三個(gè)高度易變的互補(bǔ)決定區(qū)（complementarity determining regions, CDR）。最重要的CDR3負(fù)責(zé)直接與MHC所呈遞的多肽結(jié)合。α亞基和β亞基的CDR1分別作用與多肽的N端和C端。CDR2被認(rèn)為參與識(shí)別MHC。β亞基還有一個(gè)額外的CDR4，通常并不參與多肽/MHC復(fù)合體的識(shí)別，但與超抗原的作用有關(guān)。
多樣性
T細(xì)胞受體的抗原結(jié)合位極為多樣化，產(chǎn)生這種多樣性的機(jī)理與B細(xì)胞受體和抗體多樣性的機(jī)理極為類似，主要源于免疫球蛋白基因的V(D)J重組。編碼免疫球蛋白的基因位點(diǎn)由許多基因片段構(gòu)成，包括可變段（V）、連接段（J）以及之間可能存在的多樣段（D）。α和γ亞基由VJ重組產(chǎn)生，β和δ亞基則由VDJ重組產(chǎn)生。不同基因片段之間的隨機(jī)重組以及重組過(guò)程中隨機(jī)插入的核苷酸極大地豐富了T細(xì)胞受體的多樣性。
對(duì)抗原的識(shí)別
每個(gè)T細(xì)胞都會(huì)在細(xì)胞表面表達(dá)大量單一種類的受體。在生理環(huán)境下，T細(xì)胞受體和與之對(duì)應(yīng)的多肽/MHC復(fù)合體間有著很高的結(jié)合速率和分離速率。T細(xì)胞受體對(duì)于某一種或一些抗原有高度的特異性，但單一受體的親和力較低，大約在微摩爾的水平[3]。另外，目標(biāo)細(xì)胞表面有大量的MHC復(fù)合體，但與某一T細(xì)胞對(duì)應(yīng)的復(fù)合體數(shù)量極低。盡管如此，T細(xì)胞對(duì)特異抗原的識(shí)別以及反應(yīng)相當(dāng)靈敏和高效[4]。這種高效源于T細(xì)胞受體在識(shí)別過(guò)程中寡聚化，在細(xì)胞表面形成微簇，提高了T細(xì)胞對(duì)抗原的親合力[5]。因此，能與T細(xì)胞受體多價(jià)結(jié)合的分子（比如CD3抗體）可以像MHC復(fù)合體一樣高效地激活T細(xì)胞，雖然它們并不作用于受體的抗原結(jié)合區(qū)。通常被抗原激活過(guò)的T細(xì)胞的靈敏度高于未分化的T細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，較之激活后的輔助型T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，未分化的T細(xì)胞的活性更依賴高濃度的抗原以及各種輔助刺激因子[6]。據(jù)此，原始T細(xì)胞在分化過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷親合力成熟的過(guò)程，而T細(xì)胞受體的親和力并不改變。
T細(xì)胞受體復(fù)合體
T細(xì)胞受體復(fù)合體是一個(gè)跨膜的八聚體，由TCR二聚體和負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞的CD3 δ/ε二聚體、CD3 γ/ε二聚體以及CD247 ζ/ζ或是ζ/η二聚體構(gòu)成。各個(gè)二聚體通過(guò)電離的氨基酸殘基間的相互作用聯(lián)系在一起[7]。T細(xì)胞受體的胞內(nèi)末端很短，極有可能并不參與信號(hào)的傳遞。整個(gè)復(fù)合體可以高效地將受體接受到的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。
協(xié)同受體
T細(xì)胞受體與特異抗原的結(jié)合需要協(xié)同受體同時(shí)結(jié)合到MHC分子上加以強(qiáng)化?？偣灿袃煞N不同的T細(xì)胞協(xié)同受體：
- 輔助型T細(xì)胞表面的CD4分子，負(fù)責(zé)識(shí)別第二類主要組織相容性復(fù)合體（MHC II）
- 細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的CD8分子，負(fù)責(zé)識(shí)別第一類主要組織相容性復(fù)合體（MHC I）
協(xié)同受體不僅提高了T細(xì)胞受體在功能上的特異性，而且延長(zhǎng)了T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的作用時(shí)間，還是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的一些分子（如Lck）的附著點(diǎn)。
T細(xì)胞激活
T細(xì)胞受體的主要功能是在識(shí)別特異抗原后激活T細(xì)胞。T細(xì)胞激活的過(guò)程屬于跨膜信號(hào)傳遞，由眾多的分子和生化反應(yīng)共同完成。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞最常見(jiàn)的方式是由激酶和磷酸酶所主導(dǎo)的蛋白磷酸化和去磷酸化。CD3和ζ亞基的胞內(nèi)區(qū)域有許多免疫受體酪氨酸激活基序（en:immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM）。在T細(xì)胞受體被激活后，這些序列中的酪氨酸被Src激酶家族磷酸化[8]，從而實(shí)現(xiàn)了信號(hào)的跨膜傳遞。
早期的胞內(nèi)信號(hào)傳遞由下列的激酶和磷酸酶共同完成：
- Lck：Src激酶家族，結(jié)合在CD4的胞內(nèi)末端，負(fù)責(zé)ITAM的磷酸化
- Fyn：Src激酶家族，與Lck類似，負(fù)責(zé)CD3和ζ亞基上ITAM的磷酸化
- CD45：胞內(nèi)末端是酪氨酸磷酸酶，負(fù)責(zé)Src激酶家族上抑制性酪氨酸的去磷酸化，從而激活Src激酶
- ZAP70：Syk激酶家族，通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合在磷酸化的ITAM上，負(fù)責(zé)LAT的磷酸化
LAT是一種銜接蛋白，磷酸化的LAT可以結(jié)合C型磷脂酶并促進(jìn)其活化。通過(guò)數(shù)條不同的信號(hào)通路，許多與細(xì)胞分裂分化的轉(zhuǎn)錄因子被激活，從而調(diào)控一系列相關(guān)基因的表達(dá)。[9]
參考文獻(xiàn)
- ↑ Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara Anne Osborne; Janis Kuby. Kuby immunology. Macmillan. 2007: pp. 223– [28 November 2010]. ISBN 978-1-4292-0211-4.
- ↑ Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al.. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. Glossary: Garland Science. 2001.
- ↑ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM. The study of high-affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen: specificity and degeneracy. J. Immunol.. November 2006, 177 (10): 6911–9. PMID 17082606.
- ↑ Edwards LJ, Evavold BD. T cell recognition of weak ligands: roles of signaling, receptor number, and affinity.. Immunol Res. 2011, 50 (1): 39–48. doi:10.1007/s12026-011-8204-3. PMID 21365321. PMC PMC3107861.
- ↑ Schamel WW, Alarcón B. Organization of the resting TCR in nanoscale oligomers. Immunol. Rev.. January 2013, 251 (1): 13–20. doi:10.1111/imr.12019. PMID 23278737.
- ↑ von Essen MR, Kongsbak M, Geisler C. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3351025/ Mechanisms behind functional avidity maturation in T cells]. Clin. Dev. Immunol.. 2012, 2012: 163453. doi:10.1155/2012/163453. PMID 22611418. PMC 3351025.
- ↑ Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW.. The organizing principle in the formation of the T cell receptor-CD3 complex.. Cell. December 2002, 111 (7): 967–79. PMID 12507424.
- ↑ Abram CL, Lowell CA. The expanding role for ITAM-based signaling pathways in immune cells. Sci. STKE. March 2007, 2007 (377): re2. doi:10.1126/stke.3772007re2. PMID 17356173.
- ↑ Parham, Peter. The Immune System. New York: Garland Science. 2009: pp. 22–223. ISBN 978-0-8153-4146-8.
參見(jiàn)
參考來(lái)源
| 關(guān)于“T細(xì)胞受體”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無(wú)留言 | |
| 添加留言 | |