醫(yī)院藥學(xué)/配伍與療效的變化

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醫(yī)院藥學(xué)

藥物制劑的配伍變化
- 物理化學(xué)的配伍變化
- 配伍與療效的變化
- 處理原則與方法

由于藥物及制劑品種迅速增加，并且聯(lián)合用藥的機(jī)會越來越多。聯(lián)合用藥不但在體外可產(chǎn)生變化，有些藥物在體內(nèi)也發(fā)生相互作用而影響作用和療效。相互作用主要是指藥物聯(lián)合使用后在機(jī)體內(nèi)相互影響使療效發(fā)生了變化。相互作用不但在藥物之間而且與內(nèi)源性物質(zhì)及食物之間亦會發(fā)生。相互作用不一定同時應(yīng)用中，而可能發(fā)生于一種藥應(yīng)用后的一個時間內(nèi)。引起藥物相互作用的因素很多，主要有以幾方面：①胃腸道內(nèi)或機(jī)體內(nèi)藥物間物理化學(xué)反應(yīng)；②藥物動力學(xué)方面：影響藥物吸收過程；影響藥物分布過程；影響藥物代謝過程；影響藥排泄過程。③影響藥物在受體上的作用等。

藥物在相互作用中能使其一種或二種的作用性質(zhì)、強(qiáng)度、持續(xù)時間、副作用、毒性等有所改變。影響藥物的作用主要有二個面；一方面協(xié)同作用：即兩種藥物合并使用能使藥物作用增加。協(xié)同作用又可分為相加作用和增強(qiáng)作用。相加作用為兩藥物作用等于兩藥作用這生。增強(qiáng)作用現(xiàn)為大于兩藥作用之和。如氯丙嗪能延長和加強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（如巴比妥類）和鎮(zhèn)痛劑的作用。當(dāng)合并用藥時這些藥只需常用劑量的1／4到1／2。增強(qiáng)作用不能認(rèn)為都是有利的，如巴比妥類藥物同時使用，使作用減弱或消失。如縮瞳劑毛果蕓香堿與抗膽堿藥阿托品的并用。如嗎啡與阿托品使用于治療胃潰瘍絞痛，膽絞痛等內(nèi)臟絞痛，這此當(dāng)然不是配伍禁忌。

藥物的協(xié)同作用與拮抗作用不單純性發(fā)生在治療作用上，而且在毒副作用上也同樣存在。

（一）胃腸道、機(jī)體內(nèi)藥物間的物理化學(xué)反應(yīng)藥物在胃腸道、機(jī)體內(nèi)有時產(chǎn)生物理化學(xué)反應(yīng)。一金屬解毒劑能與某此金屬離子形成絡(luò)合物。如依地酸鈣鈉、鹽酸半胱酸、二巰基丙醇、二巰丙磺酸、P鹽酸酶胺等為鉛、砷、汞、銻等金屬離子解毒劑它與這些金屬離子絡(luò)合物、環(huán)狀化合物等。此外美藍(lán)是利用氧化還原反應(yīng)起解毒作用。這些藥物同樣可與其它一些治療用金屬離子或藥物產(chǎn)生物理化學(xué)反應(yīng)起而藥物治療。在胃腸道中藥物藥物之間產(chǎn)生物理化學(xué)反影響吸收。如絡(luò)合物、；復(fù)合物或幅地吸附等原因。白陶土具有一定吸附作用，與林可霉同時應(yīng)用可降低林可霉素的吸收。降血脂藥物消膽胺為陰離子交換樹脂，它不但能與一些陰離了型藥物交換而且也以能對一些中性藥物具有吸附作用。報導(dǎo)它與甲狀腺素、保太松、洋地黃毒甙、華法等藥物配伍時，由于吸附作用影響這些藥物吸收，認(rèn)為如將這些藥的同時應(yīng)用秘須二午間隔5個小時以上服用。四環(huán)素族抗生素在胃腸道中與二價或三價金屬離子（）形成絡(luò)合物，這些絡(luò)合物在中性或弱堿笥會質(zhì)中溶解度更低，因而影響四環(huán)素族藥物的吸收，報導(dǎo)500mg四環(huán)素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亞鐵同時服用時抗生素的最血藥濃度下降超過80%。一些抗酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、堿性硝酸、三硅酸鎂等不宜與四環(huán)素族藥物同時服用，有些反應(yīng)可能促使藥物吸收。如氧化鎂離子間形成絡(luò)合物改變了華法令的溶解性所致。

（二）藥物動力學(xué)方面的配伍變化藥物的配伍應(yīng)用后其藥物動力學(xué)特征受到另一種藥物的與藥效動力學(xué)方面的配伍變化的區(qū)別，在于對血中游離藥物濃度與藥效反應(yīng)的關(guān)系曲線無影響。

1．影響吸收的相互作用，在臨床上由于吸收發(fā)生變化而影響的療效的主要表現(xiàn)在兩個方面，即影響藥物的吸收量；另一為影響藥物的吸收速度。二者都直接影響藥物有在血。降低藥物的吸收量等于減少給藥劑量，這對臨床的影響是顯著的。影響吸收速度，對療效也有影響，雖然藥最終完全吸收，但由于吸收過慢以致可能出現(xiàn)。

（1）永遠(yuǎn)達(dá)不到有效的轎藥濃度；

（2）當(dāng)要求迅速解除急性癥狀時，由于出現(xiàn)藥效的時間大大延遲而影響效果。

（3）可能由于緩慢釋放而腫收慢使作用過度延長對巴比妥類催眠劑則應(yīng)在一定時間后作用消失，如果作用時間過長則治療上是不合宜地。對于單劑量給藥后可達(dá)到治療的藥物來說。如鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、平喘藥氨茶堿、催眠藥戊巴比妥等，改變吸收速度通常不那么重要，因為在劑量下穩(wěn)定態(tài)平均血藥濃度受吸收量的,影響，通常與吸收速度無關(guān)，因此在上意義不大。如阿司匹林的吸收速度受到影響時，對于治療頭痛有意義，但在治療關(guān)節(jié)炎時則不大。有許多途徑能藥物吸收速度與吸收量如崩解時間溶出速度、胃腸液pH、胃排空速度，通過小腸時間等。

1）改變胃腸道pH值：一種藥物改變胃腸道的pH時，則會影響某些藥物在胃道中的溶解、離子化等因而也就吸收。如認(rèn)為因體劑型的阿司匹林在堿性溶液中比不緩沖的pH為2.5的溶液中吸收乙，這是由于阿司林在堿性溶液中溶解度增加、溶解度加快及胃肌容物pH升高而胃排空加快的原因。而碳酸氫鈉能顯著地降低四環(huán)素的吸收，因為四環(huán)素在pH5左右溶解度是最小，當(dāng)與碳酸氫鈉配伍時胃液pH升高，使四環(huán)素溶解度下降及溶解速度變慢，也就影響四環(huán)素的吸收。

2）胃排空速度：胃排空速率影響藥物吸收速度和程度，藥物作用起始時間，就峰期和作用強(qiáng)度。能促進(jìn)或抑制胃空速率的藥物能影響另一藥物吸收。如滅靈吐靈與普魯本辛對撲熱息痛吸收的影響，普魯本辛（注射）與普熱息痛（口服）并用與單獨(dú)服用撲熱息痛比較，前者比后者的撲熱息痛血中濃度的峰值下降且出現(xiàn)高峰時間后延。而與滅吐靈（注射）并用則結(jié)果相反。這是由于普魯本辛減慢而滅吐靈伍用則鍬戈辛很快通過十二指腸，以致使吸收反而減少，如與普魯本辛配伍則有得吸收。維生素B₂的吸收亦有類似的情況。

3）改變腸蠕動：腸蠕動可因服用剌激性瀉藥而加快，因服用抗膽堿藥物而減慢，灰黃霉素與苯巴比肝伍用時，使灰黃霉素吸收減少。因為灰黃霉素是一種不溶性藥物,在道中文鍵盤0－30小時才能被吸收完，而苯巴比妥能剌激膽汗分泌，因而加速腸蠕動，結(jié)果灰黃霉素通過腸道上部時間快，因而使灰黃霉素吸收減少。

4）其它如新霉素、對氨水楊酸及秋水仙堿對小腸粘膜有毒性作用而影響某些藥物的吸收。有些影響吸收的例子的機(jī)理尚不清楚。如氨基糖甙類抗生（新霉素、卡那霉素、鏈霉素）口服不同程度地影響維生素B₁₂、鐵劑吸收。

2．影響分布的相互作用在藥物相互作用中對分布的影響最常見的是置換作用。置換是一種藥物減少另一種藥物與蛋白的結(jié)合。通常二種藥物在蛋白南某一結(jié)合位置上進(jìn)行競爭。親和力大的把親和力弱的藥物置換出來，結(jié)果使被置換下來的藥物其游離型藥物濃度增加。藥效是與游離型藥物有關(guān)。因此藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率的改變直接影響藥物的療效與副作用。對于結(jié)合率高的藥物，如結(jié)合率為難8％被換后變?yōu)殡y6％。則游離型從容％增至今％，增加一倍。但如結(jié)合率低（30％）的藥物同樣從30％降至28％，則游型藥物濃度從70％增加至少2％，百分率增加值小，實際上意義不大。有些藥物在分布上濃度在某些組織中并與組織蛋白結(jié)合，如阿的平，撲瘧喹林，這兩種藥物同時使用由于被置換可出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。有報導(dǎo)認(rèn)為丙磺舒不但能抑制青霉素的腎排泄，而且能降低青霉素的分布容積。

3．影響代謝的相互作用藥物在體內(nèi)主要由肝微粒體藥物代謝（藥酶）所代謝。藥酶也存在血、腎及其它部位，藥酶作用具有一定專屬性。從臨床上發(fā)現(xiàn)有些藥物對某些藥酶的活性有影響，一種是激發(fā)性藥酶的作用，稱為酶促作用。另一種為抑制藥酶的作用即酶抑作用。

（1）酶促作用：由于某一藥物在體內(nèi)存在一定時間后，使另一種藥物代謝酶的活性增加，使該藥物消除加快，藥效降低，如巴比妥類藥物能降低口服抗凝劑（如雙香豆香豆素類）的作用。這是由于巴比妥類誘發(fā)肝藥酶對抗凝劑的代謝作用加強(qiáng)。許多臨床和動物證實了這一點。據(jù)報道52例用抗凝劑治療心臟病患者，其中40例伍用苯巴比妥，而所用抗凝劑的量有時需半加三倍才能出現(xiàn)抗凝效果。而且停用巴比妥后，有2例出血死亡。巴比妥類減少抗凝活性在2-5天最明顯，可維持一周或更長。停用巴比妥類后，酶促作用需23月才能消失。有些藥物如洋地黃、巴比妥類、安定劑及殺蟲劑中毒時，用安體舒通增加這些藥物代謝，加速這些藥物消除以達(dá)解毒目的。

（2）酶抑作用：與上述情況相反，有些藥物能抑制某些藥物代謝酶的活性，使代謝作用減緩，因而使這些藥物的藥理作用增強(qiáng)或毒性增加，如雙香豆素抑制甲磺丁脲在肝臟內(nèi)羥基化反應(yīng)酶的作用，使羥化反應(yīng)不能順利進(jìn)行，而使甲磺丁脲在體內(nèi)停留時延長。還有少數(shù)藥物在體內(nèi)代謝上具有雙相活性。如導(dǎo)眠能。羥基保太松對已巴比妥的代謝酶的作用，開始是酶抑作用，連續(xù)給藥后則呈現(xiàn)酶促作用。

4．影響排泄的相互作用藥物一般以原形藥物或代謝物通過腎臟、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及皮肝皮膚汗腺分泌等途徑排出體外，其中以腎臟排泄為主。當(dāng)藥物或其活性代謝產(chǎn)物的排泄受到影響時，則會影響藥物或其活笥代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的滯留時間，即影響藥效持續(xù)時間的長短，如多劑量給藥時會影響穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。藥物通過腎臟排泄的速率與量很多因素影響，其中主要有腎小球過濾，腎小管近端的分泌及腎小遠(yuǎn)端的再吸收。在政黨狀態(tài)下分子量在70000以上的血漿蛋白及與蛋白結(jié)合的藥物不能被過濾進(jìn)入原尿中,咽而回到血液循環(huán)。因此影響結(jié)合率亦同時這種藥物腎小球過濾。如一些弱酸藥物：青霉素G、丙磺舒、保太松、雙香豆素、氯磺丙脲、甲磺丁脲、對氨基水楊酸、水楊酸及內(nèi)源性酸（馬尿酸）。如堿類藥物：阿的平，妥拉蘇林、普魯卡因等。一些在腎小管主支分泌的藥物這間可相互競爭，即一種藥物抑制另一種藥物自腎小管的分泌，使該藥的消除減慢，因而血藥濃度相應(yīng)地增高。作用增強(qiáng)，如青霉素G與羧苯碘能與青霉素在腎小客近端競爭分汔進(jìn)入尿中，結(jié)果通過腎小管近端分泌進(jìn)入尿中那部分青霉素的量大大減少，因而青霉素消除減慢使血中青霉素的濃度較高而且能較長時間。在治療泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染時，尿pH值對療效影響很大。如紅霉素一般對革蘭氏陽性菌有效，但當(dāng)與碳酸氫鈉伍后也可治療泌尿系革蘭氏陰性菌感染。慶大霉素與乙酰唑胺或碳酸氫鈉同服使尿堿化后，對患桿菌性尿道炎的病人，只要改用途／5劑量就有效果。同時可減輕慶大霉素的毒性反應(yīng)。近年來應(yīng)用大劑量維生素C。根據(jù)報導(dǎo)，大劑量維生素C易使尿液酸化，因而影響弱酸性和弱堿性藥物排泄，酸性尿有增加對氨基水楊酸鈉和某些磺胺形成結(jié)晶尿的可能必，并能降低三環(huán)類抗抑郁藥和苯丙胺在腎小管的再吸收。此外尿道可出現(xiàn)尿酸鹽沉淀和胱氨酸結(jié)晶，因此應(yīng)避免應(yīng)用大劑量維生素C于痛風(fēng)病人。但亦有報導(dǎo)大劑量維生素C對尿液pH影響極微。食物也可尿液pH值，從而影響藥物的排泄，平衡蛋白質(zhì)飲食可造成酸性尿（pH約為所欲為5.9），而低蛋白質(zhì)飲食可造成堿性尿（pH約為7.5）它對苯丙胺的排泄影響極大。酸性尿在服藥后8小時內(nèi)排泄23％－56％。而堿性尿的只排泄0.5%－3％。能引起堿生尿的藥物有乙酰唑胺、乳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酯鈉、氯噻嗪類利尿藥；能引起酸性尿的藥物氯化銨、氯化鈣、鹽酸精氨酸、維生素C等。

（三）影響藥物在受體上的作用在作用部位上第二種藥物可能以下幾列幾種情況影響第一種藥物的主要藥理效應(yīng)：

1.對作用部位的競爭；

2.改變受體；

3.改變作用部位的其它成分；

4.對不同生理系統(tǒng)但具有效應(yīng)或相反效應(yīng)的作用使總的生物效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。

一種藥物在受體上與另與種藥物競爭，這在藥理上已眾所周知，如阿托品、筒箭毒堿及安心得安只具有很北或不具有活性，但它能占有阻斷如乙酰膽堿或腎上腺素等活笥物質(zhì)的效應(yīng)。人們用受體競爭解釋患者吸入異腎上腺素而增加死亡率的原因。認(rèn)為異丙腎上腺素的體內(nèi)代謝，其產(chǎn)物質(zhì)3甲基異丙腎上腺素，使體內(nèi)累積大量3甲基異丙腎上腺素。導(dǎo)致哮喘進(jìn)一步惡化。有些藥物可能在作用部位通過非對抗競爭改變作用的強(qiáng)度。如甲狀腺素增加華法對體的親和力而增加作用。體內(nèi)失鉀（如用利脲劑）使心臟對洋地黃強(qiáng)心甙更加敏感。由于阻斷在受體部位的一些代謝酶如單胺氧化酶或乙酰膽堿脂酶，使作用部位的成分或成分量發(fā)生變化而引起作用改變，協(xié)同作用可由于二種藥物分別作用于同一系統(tǒng)或不同系統(tǒng)的同樣作用體上而引起的。如乙醇、吩噻嗪、麻醉性鎮(zhèn)藥與巴比肝類間配伍可能由于它們作用于不同部位但作用相同的體而加強(qiáng)了痛作用。藥物相互作用還受生理條件影響。藥物相互作用的機(jī)理是復(fù)雜的。有些目前還不清楚。