中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征
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男子更年期綜合征(male climateric syndrome)一詞是Werner于1939年首先提出來(lái)的，后來(lái)又根據(jù)對(duì)273例50歲以上患者的分析，總結(jié)出本病的臨床表現(xiàn)為：神經(jīng)功能紊亂、抑郁、記憶力減退、注意力不集中、容易疲勞、失眠、潮熱、出汗和性功能減退等。同義詞包括男子絕經(jīng)期(male menopause)、男性更年期(male climateric)和絕莖(penopause)等。
目錄 |
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
睪丸中的間質(zhì)細(xì)胞(leydig cells)分泌睪酮(testosterone)，受腦下垂體分泌LH的刺激調(diào)控影響。在體內(nèi)起生物作用的是游離睪酮和白蛋白結(jié)合睪酮。
健康男性從50～59歲開始出現(xiàn)血清總睪酮和游離睪酮水平下降。一般游離睪酮每年下降1.2%，白蛋白結(jié)合睪酮每年降低1.0%。原因：①隨年齡的增長(zhǎng)，Leydig細(xì)胞總數(shù)減少，睪酮最大分泌率降低。②下丘腦垂體軸改變。LH脈沖式釋放減少，活性減弱，睪丸間質(zhì)細(xì)胞不起反應(yīng)。③某些慢性病促使血清睪酮水平下降。
男性更年期與女性不同。首先不是所有男性都有更年期，其次無(wú)確切的開始時(shí)間，再則表現(xiàn)差異性極大。男性更年期的癥狀和體征包括前列腺增生、性功能減退、疲乏、情緒變化、乳腺發(fā)育和輕度女性化。此外，游離睪酮對(duì)骨礦物質(zhì)密度的維持起重要作用。因此，老年男性由于缺乏雄性激素可對(duì)骨密度、肌肉脂肪組織和造血功能等造成不良影響。
(二)發(fā)病機(jī)制
循環(huán)中的(睪酮)T約54%與白蛋白結(jié)合(Alb-T)，但是結(jié)合較松散;約44%與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合，這種結(jié)合比較牢固;其余2%游離(FT)。Alb-T在組織毛細(xì)血管床中容易離解，釋放出T被組織利用，因而A1b-T和FT統(tǒng)稱為生物可利用T(Bio-T)。T的釋放有晝夜節(jié)律性，早晨釋放較多。午夜較少，但其晝夜節(jié)律性遠(yuǎn)不如皮質(zhì)醇明顯。
年齡老化對(duì)T分泌的影響盡管有相互矛盾的報(bào)道，但是，對(duì)88篇發(fā)表文獻(xiàn)的meta分析表明，年齡與T相關(guān)范圍為-0.68～ 0.68，為中等度相關(guān)，T水平有較大變異，一些老年男子的血清T水平可達(dá)青年男子正常值范圍的高限。但是，通過頻繁采血分析血清總T的分泌節(jié)律，可發(fā)現(xiàn)老年男子的晝夜節(jié)律喪失，無(wú)早晨分泌高峰出現(xiàn)。Bio-T測(cè)定證明，健康男子的血清Bio-T水平是隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降的。血清SHBG水平隨年齡而增高，原因可能與肥胖和雌激素水平增高有關(guān)。馬薩諸塞州老年男子研究(MASS)的結(jié)論是平均每年SHBG增加1.2%，F(xiàn)T下降1.2%，A1b-T下降1.0%，總T下降0.4%。引起T分泌減少的原因可能是賴迪細(xì)胞的最大分泌能力下降或細(xì)胞數(shù)目減少，老年男子睪丸的血流量減少。
如果年齡老化造成原發(fā)性睪丸功能減退，血清LH水平必然會(huì)升高。反過來(lái)，如果LH水平升高，血清T水平會(huì)降低。此時(shí)即使血清T水平仍在正常范圍，亦提示存在賴迪細(xì)胞功能缺陷，T水平?jīng)]有顯著降低是垂體促性腺細(xì)胞增加LH分泌代償的結(jié)果。大多數(shù)研究報(bào)道老年男子的血清LH是隨年齡而增高的。有人發(fā)現(xiàn)老年男子的LH和FSH分子酸性更強(qiáng)，可能與分子所含的唾液酸不同有關(guān)，提示老年人LH的理化和生物學(xué)特性不同于青年人。老年男子的LH和FSH對(duì)外源性GnRH興奮的反應(yīng)減低。LH脈沖分析發(fā)現(xiàn)，約40%的老年男子無(wú)脈沖出現(xiàn)，給予外源GnRH脈沖治療，可誘發(fā)LH脈沖分泌。血清FSH水平亦是隨年齡老化而增高的，雖然增高的程度有較大的個(gè)體差異。以上事實(shí)說明年齡老化伴有下丘腦-垂體功能改變，但是機(jī)制不明。
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的癥狀
男性更年期的癥狀和體征包括前列腺增生，性功能減退、疲乏、清血變化、乳腺發(fā)育和輕度女性化。此外，游離睪酮對(duì)骨礦物質(zhì)密度的維持起重要作用。所有老年男性由于缺乏雄性激素可對(duì)骨密度、肌肉、脂肪組織和造血功能等造成不良影響。
其他可能與PADAM有關(guān)的臨床表現(xiàn)：①神經(jīng)和血管舒縮癥狀：潮熱、陣汗、失眠和神經(jīng)質(zhì)等;②情緒和認(rèn)知功能癥狀：焦慮、嗜睡、自我感覺不佳、缺乏生活動(dòng)力、腦力下降、近期記憶力減退、抑郁、缺乏自信心和無(wú)原因的恐懼等;③男性化減退癥狀：體能和精力下降，肌量和肌力下降、性毛脫落和腹型肥胖等;④性功能減退癥狀：性欲減退、性活動(dòng)減少、ED、性欲高潮質(zhì)量下降、射精無(wú)力和精液量減少等。
上述癥狀與睪丸功能減退的因果關(guān)系雖然仍有爭(zhēng)論，不同的臨床學(xué)家在實(shí)踐中界定PADAM的癥狀也不盡相同，但是一致認(rèn)可癥狀評(píng)價(jià)是篩查診斷的第1步。伊斯坦布爾Bosphorus心理系使用自我評(píng)分相對(duì)量化有關(guān)癥狀，包括①體能癥狀：全身無(wú)力、失眠、食欲減退、骨和關(guān)節(jié)痛;②血管舒縮癥狀：潮熱、陣汗、心悸;③精神心理癥狀：健忘、注意力不集中、恐懼感、煩躁易怒，對(duì)以前有興趣的事物失去興趣;④性功能減退癥狀：對(duì)性活動(dòng)失去興趣，對(duì)有性感的事物無(wú)動(dòng)于衷，晨間自發(fā)勃起消失，性交不成功，性交時(shí)不能勃起。根據(jù)這些癥狀持續(xù)的時(shí)間，評(píng)分分為4級(jí)：總是(3分)，經(jīng)常(2分)，有時(shí)(1分)，沒有(0分)。如果體能癥狀加上血管舒縮癥狀的總分≥5，或精神心理癥狀總分≥4，或性功能減退癥狀總分≥8，則有罹患PADAM的可能性。
如果癥狀評(píng)分總分達(dá)到了界定值，受試者即被認(rèn)為可能存在PADAM。診斷的第2步是測(cè)定Bio-T，如果Bio-T值降低，即可擬診PADAM。Bio-T值降低的界定可能會(huì)受種族、地區(qū)和測(cè)定方法不同等因素影響，因而應(yīng)建立自己的標(biāo)準(zhǔn)。圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的標(biāo)準(zhǔn)是70ng/dl，在這一水平以下定為Bio-T水平降低。一旦作出PADAM診斷，即應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)性睪酮補(bǔ)充治療。
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的診斷
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的檢查化驗(yàn)
根據(jù)臨床癥狀可選做心電圖，前列腺B超和骨密度檢查等。
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的鑒別診斷
目前無(wú)相關(guān)資料。
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的并發(fā)癥
1.性激素與冠心病 冠心病的發(fā)病率存在性別差異，從總體看，男性發(fā)病率高于女性。主要是女性在絕經(jīng)前發(fā)病率顯著低于男性。絕經(jīng)后女性發(fā)病率劇增，短期內(nèi)達(dá)到與男性相近水平。男性及絕經(jīng)前后女性體內(nèi)存在顯著的性激素水平差異，因此冠心病的發(fā)病與體內(nèi)性激素水平變化有密切關(guān)系。
有文獻(xiàn)報(bào)道，測(cè)定59例男性冠心病病人(平均56.98±9.83歲)和27例健康男性(平均53.3±11.26歲)的血清性激素水平，并測(cè)定57例絕經(jīng)后患冠心病女性(63.6±7.3歲)和27例健康女性(60.6±6.8歲)的血清性激素水平。結(jié)果：①男、女冠心病組血清孕酮(P)均增高。②女性冠心病組睪酮(T)明顯增高。③男性冠心病組E2/P顯著降低。④女性冠心病組E2/P及E2/T均顯著降低(表1)。提示：孕激素水平增高及絕經(jīng)后女性雄激素水平增高是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。
2.性激素與前列腺增生 李月明等對(duì)41例老年人前列腺增生癥的手術(shù)標(biāo)本，用放射免疫法測(cè)定組織中睪酮(T)、雙氫睪酮(DHT)及雌二醇(E2)含量，并與10例健康青年人(意外死亡)前列腺組織的性激素含量測(cè)定對(duì)比，結(jié)果前列腺增生的老年人前列腺組織中DHT及E2含量顯著高于健康青年人，而T含量則明顯低于青年組(表2)。提示DHT和E2在良性前列腺增生癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起調(diào)控作用。
3.性激素與衰老 呂少中等測(cè)定45例健康老人和30例患冠心病的老人的血漿E2和T含量，同時(shí)測(cè)血漿過氧化脂質(zhì)(LPO)。結(jié)果：E2和E2/T比值在男性老年冠心病組均升高，T值在男女性老年冠心病人中均降低，而LPO在男女性老年冠心病組均增高(表3)。提示老年人在血漿性激素內(nèi)環(huán)境水平不穩(wěn)定而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化癥的同時(shí)，有衰老指標(biāo)的增高。
4.性激素與胃癌 經(jīng)研究觀察，雄激素對(duì)胃癌的發(fā)生和生長(zhǎng)起抑制作用，而雌激素則起促進(jìn)作用。Inutsuka等測(cè)定胃癌患者血清睪酮含量，無(wú)論男女患者(包括早期胃癌)在手術(shù)前均下降，手術(shù)后逐漸恢復(fù)正常;如復(fù)發(fā)，則睪酮水平又下降。
此外，已證實(shí)胃癌細(xì)胞中存在雌激素受體。Nishi等測(cè)定52例男性患者胃癌組織中雌激素陽(yáng)性23例(44.2%)，女性更年期患者34例中陽(yáng)性者7例(20.6%)。且高度惡性型胃癌常見于年輕女性。提示女性激素與胃癌關(guān)系密切。
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
睪酮補(bǔ)充治療為試驗(yàn)性質(zhì)，療程3個(gè)月，如果癥狀改善，可長(zhǎng)期應(yīng)用;如無(wú)效，應(yīng)即停止治療。
1.睪酮補(bǔ)充治療的常用制劑
(1)皮膚貼劑：有陰囊皮膚和非陰囊皮膚貼劑2種，已獲FDA批準(zhǔn)。2種貼劑均能模擬T分泌的晝夜節(jié)律釋放T，提供更符合生理劑量的T。由于陰囊皮膚含有較高的5α-還原酶2活性，能將皮膚吸收的睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，因此，在應(yīng)用陰囊貼劑期間，DHT的濃度是過高的，可比正常男子高12倍，這種超生理性高濃度DHT是否對(duì)前列腺或其他組織產(chǎn)生不良影響，尚待進(jìn)一步觀察。
(2)口服制劑：首選十一酸睪酮口服劑(商品名安特爾)，甲睪酮由于有嚴(yán)重的肝毒性，不適宜用于長(zhǎng)期睪酮補(bǔ)充治療。安特爾口服后在小腸吸收，經(jīng)過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)。因而避開了肝臟分解的首過效應(yīng)。雖然腸道吸收的具體步驟未明，但是通過測(cè)定口服同位素標(biāo)記安特爾的放射性活性，可以了解安特爾的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安特爾口服后2.5～5h胸導(dǎo)管淋巴液和血漿的放射性同時(shí)達(dá)峰濃度，4.5～7h后尿中放射性強(qiáng)度達(dá)到高峰，24h尿中排出口服劑量的40%。正常男子口服安特爾后血漿T的達(dá)峰時(shí)間在1～8 h之間，平均4h，約在10h恢復(fù)到原來(lái)水平，顯示有較大的個(gè)體差異。睪丸功能減退患者在采用安特爾治療期間，開始2～3周血漿T和E2水平逐漸上升，并達(dá)到坪高。此后即長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。常用劑量為80～160mg/d，分2次飯后口服。
(3)肌注制劑：常用的肌注制劑包括環(huán)戊丙酸睪酮、庚酸睪酮和十一酸睪酮注射液，劑量100～200mg，每2周肌注1次。庚酸睪酮200mg單劑肌注后，吸收迅速，6h血漿T水平已達(dá)正常范圍，24h達(dá)峰，以后逐漸下降，13天已降至正常范圍下限。
2.睪酮補(bǔ)充治療的療效 睪酮補(bǔ)充治療后體能和精力改善，瘦體量(1ean body mass)增加，骨質(zhì)礦化增加，腹部脂肪沉積減少，性功能改善，血漿T升至正常水平、E2和DHT水平升高2倍、促性腺激素水平下降。一組23例均年齡56±13歲的睪丸功能減退患者口服安特爾40mg/d，每8小時(shí)1次，療程60天以上，結(jié)果在治療期間勃起功能、性欲和體能全面恢復(fù)正常者占39%，只有性欲和體能恢復(fù)者占22%，其余39%無(wú)效。在一項(xiàng)雙盲安慰劑交叉對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，13例～76歲男子血清T≤13.9nmol/L，每周肌注庚酸睪酮100mg或安慰劑各3個(gè)月，結(jié)果注射睪酮期間血清T的最低水平為19.6±0.7nmol/L，3個(gè)月治療結(jié)束時(shí)，瘦體量顯著增加，尿羥脯氨酸排量顯著減少，血球比積顯著升高，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)顯著降低。
3.睪酮補(bǔ)充治療的安全性問題 T對(duì)身體的多個(gè)系統(tǒng)或器官有影響，包括紅細(xì)胞生成、鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、骨骼礦化、脂質(zhì)代謝、糖代謝、肝功能和前列腺。在長(zhǎng)期睪酮補(bǔ)充治療時(shí)，可能發(fā)生的最重要不良反應(yīng)是肝功能損害、脂質(zhì)代謝紊亂和前列腺增生等問題。
(1)肝功能損害：已經(jīng)證明具有肝毒性的睪酮制劑幾乎毫無(wú)例外地是17-烷基化睪酮口服制劑，如甲睪酮、氟甲睪酮(氟羥甲基睪酮)和類似的其他制劑。這些睪酮制劑已不用于長(zhǎng)期睪酮補(bǔ)充治療。安特爾不是17-烷基化結(jié)構(gòu)，沒有肝毒性，注射用的環(huán)戊丙酸睪酮和庚酸睪酮也沒有肝毒性。
(2)脂質(zhì)代謝系亂：前面已經(jīng)提到，睪酮補(bǔ)充治療可引起總膽固醇和LDLC水平下降，這一點(diǎn)已得到了證實(shí)。有關(guān)T和心肌梗死關(guān)系的研究提示，血清T水平降低是冠狀動(dòng)脈硬化的一個(gè)危險(xiǎn)因素。復(fù)習(xí)已發(fā)表的研究，各種雄激素［T，F(xiàn)T，DHEA，DHEAS和(或)△4A］和冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)性的30篇文獻(xiàn)，其中18篇的結(jié)果是雄激素與冠狀動(dòng)脈病變呈負(fù)相關(guān)，11篇的結(jié)果是二者無(wú)關(guān)聯(lián)，只有1篇是腎上腺雄酮與血管造影顯示的冠心病呈正相關(guān)。因此，大多數(shù)研究提示睪酮補(bǔ)充治療不會(huì)增加冠狀動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)性，反而會(huì)有益處。
(3)前列腺增生：前列腺是一個(gè)雄激素依賴性器官，老年人的前列腺增生肥大，并有可能壓迫尿道，引起排尿困難。因此。睪酮補(bǔ)充治療是否會(huì)促進(jìn)前列腺增生或誘發(fā)前列腺癌，是睪酮補(bǔ)充治療過程中備受關(guān)注的問題。在正常成年男子，前列腺上皮細(xì)胞不斷地自我更新，上皮細(xì)胞死亡和新生的速率保持平衡.使前列腺既不萎縮，也不過度增生。如果一個(gè)成年男子施行去勢(shì)手術(shù)，血漿T水平迅速降至1.0ng/ml以下，前列腺的分泌性上皮細(xì)胞大部分凋亡，前列腺容積迅速縮小。提示分泌性上皮細(xì)胞是雄激素依賴性的，而基礎(chǔ)上皮細(xì)胞(可能是一種干細(xì)胞)則不依賴于雄激素。分泌性上皮細(xì)胞還受許多生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)，如表皮生長(zhǎng)因子(EFG)、變形生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)出因子(FGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)以及IGF-I和IGF-Ⅱ等。這些生長(zhǎng)因子通過旁分泌、自分泌和內(nèi)在分泌(intrasecretion)方式起作用。血液循環(huán)中的T彌散進(jìn)入分泌性上皮細(xì)胞，75%以上被5α-還原酶2催化為DHT，然后進(jìn)入細(xì)胞核與雄激素受體結(jié)合，激活蛋白合成(分泌性蛋白、酶、生長(zhǎng)因子等)過程。
在1個(gè)對(duì)照研究中，睪丸功能減退患者在睪酮補(bǔ)充治療6～12個(gè)月后，直腸B超測(cè)量前列腺容積為19.9～22.8 ml，比不治療組(11.0～13.5ml)顯著增大，但與年齡匹配的正常男子比較，無(wú)顯著差異。血清前列腺特異抗原(PSA)濃度治療組(0.88～1.10μg/L)與正常組(0.91～1.14μg/L)比較無(wú)差別，但是顯著高于未治療組(0.55～0.73μg/L)。3組間的尿流率和尿流指數(shù)無(wú)差異。因而睪丸功能減退患者接受睪酮補(bǔ)充治療不會(huì)引起前列腺過度增生。一組35例睪丸功能減退男子口服安特爾80～200mg/d，療程長(zhǎng)達(dá)10年，未發(fā)現(xiàn)肝功能損害，指檢未發(fā)現(xiàn)前列腺癌。
(二)預(yù)后
目前的證據(jù)，睪酮補(bǔ)充治療后前列腺會(huì)有輕度增生，但是一般不會(huì)影響排尿。尚沒有證據(jù)顯示睪酮補(bǔ)充治療會(huì)引發(fā)前列腺癌，但是會(huì)刺激前列腺癌生長(zhǎng)，已有前列腺癌的患者禁用睪酮補(bǔ)充治療。
中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征的護(hù)理
補(bǔ)充睪酮可增加脂肪以外的固體組織。但睪酮制劑可促使前列腺增生，尚可促成癌腫的發(fā)展。一般宜慎用。
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