卡爾曼氏綜合癥
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卡爾曼氏綜合征(Kallmann s syndrome )
有一種疾病叫做卡爾曼氏綜合癥，患者的青春期會(huì)比同齡人晚，當(dāng)年齡相近的人對異性開始感興趣時(shí)，他還懵懵懂懂。這種人的下丘腦無法制造正常數(shù)量的GNRH——促性腺激素釋放激素，GNRH能調(diào)節(jié)腦下垂體、腎上腺、睪丸、卵巢的性荷爾蒙分泌。人在胚胎階段GNRH神經(jīng)細(xì)胞移入腦部的過程中如果出了差錯(cuò)，下丘腦便無法傳遞適當(dāng)?shù)男畔⒔o內(nèi)分泌系統(tǒng)，到了青春期便會(huì)因?yàn)槿鄙僮銐虻男院蔂柮蓪?dǎo)致性發(fā)育退化。
說明：得卡爾曼氏病并不可怕，此病患者即使延遲了發(fā)育段的青春期仍可通過現(xiàn)今治療手段很有可能恢復(fù)未發(fā)育的生理特征，找回正常的生理功能。男女都可得這種病，但患病幾率極少且男性多于女性。男性發(fā)病率在1/10000左右，女性發(fā)病率在1/50000左右?；颊咧詻]有出現(xiàn)青春期，是由于患者的下丘腦無法制造正常數(shù)量的激素，導(dǎo)致激素不均衡，引發(fā)卡爾曼氏綜合癥。
犁鼻器接收到外來信息素的信號后不到一秒鐘便傳遞給下丘腦。下丘腦被稱為大腦之腦，神經(jīng)學(xué)教科書稱之為情感表達(dá)中樞，人的各種情感，包括恐懼、侵犯他人、性沖動(dòng)等等都由這個(gè)部位控制。不僅如此，下丘腦還負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)人體血壓、水和鹽份的平衡，糖與脂肪的代謝，荷爾蒙、食欲、體溫以及焦慮等身心狀態(tài)。
下丘腦既是重要的植物性神經(jīng)中樞又是一個(gè)非常重要的內(nèi)分泌器官，它在整合神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)的機(jī)體機(jī)能調(diào)節(jié)中，占有特殊重要的地位。
下丘腦是人腦較原始的部位。大腦皮層賦予我們推理思考能力，下丘腦則是在潛意識(shí)指引我們，也就是人們常說的第六感。第六感在負(fù)責(zé)思考力的大腦皮層尚未介入以前，會(huì)對感官刺激先作出反應(yīng)，我們稱之為情感總指揮。與其它動(dòng)物不同的是，人類的理性思考能力高度發(fā)展，往往掩蓋了化學(xué)信息的迫促性，也就是說，人類懂得在原始沖動(dòng)與理性反應(yīng)之間取得平衡。
長期以來卡爾曼氏綜合征癥一直被視為是純粹嗅覺障礙的結(jié)果，因而又被稱為嗅覺缺失——類無睪結(jié)合征。白林納等人研究10個(gè)卡爾曼氏綜合征患者，卻發(fā)現(xiàn)其中4人有嗅覺能力，而10個(gè)人都缺少正常的犁鼻器。這是就說，卡爾曼氏綜合征患者缺的是犁鼻器，不一定是嗅覺障礙。
有關(guān)專家用雌雄老鼠為對象深入研究這個(gè)現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)去除老鼠的犁鼻器會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的荷爾蒙壓抑，使其永久改變或放棄交配模式，切除犁鼻器的雄鼠無法對雌鼠的性暗示做出正常的回應(yīng)。
現(xiàn)代人為了追求外形美，當(dāng)然也有人由于健康的原因接受鼻手術(shù)，醫(yī)生可能不了解犁鼻器的存在及重要性而在鼻手術(shù)時(shí)把它切除掉，這在矯正鼻中隔的手術(shù)中是最常見到的，切除了犁鼻器的人往后的生活是不幸的。
Kallman syndrome 卡爾曼氏綜合征
說明：嗅覺生殖器發(fā)育障礙綜合征。病因未明。主要發(fā)生于男性。表現(xiàn)為身體勻稱，缺乏第二性征，與促性腺激素分泌不足的性腺機(jī)能減退癥一致，嗅覺缺失。
以性聯(lián)遺傳、體染色體顯性或體染色體隱性遺傳方式遺傳給下一后代，男女發(fā)病比約5:1。以體染色體顯性遺傳為較常見的遺傳模式。也有一些患者無任何家族遺傳史，為偶發(fā)性發(fā)生的個(gè)桉。
已知有兩個(gè)基因與此癥相關(guān)，X染色體上的KAL-1 gene是導(dǎo)致此癥的缺陷基因，現(xiàn)已知位于 X染色體短臂22.3的位置上，約有 11-14%的患者可偵測到有KAL 基因突變；另一個(gè)突變基因為FGFR1 gene是以體染色體體顯性遺傳模式呈現(xiàn)，稱之為KAL-2 gene。另有許多其他的基因正在探究中。
KAL包含一神經(jīng)細(xì)胞的附著分子anosmin-1，anosmin-1正常時(shí)會(huì)表現(xiàn)在腦部、臉部間葉組織(mesenchyme)、中腎(mesonephros)與后腎(metanephros)。
中腎(mesonephros)
位于前方的前腎和后方的后腎之間的組織部份，正好出現(xiàn)于胚胎發(fā)生的第一月后，含有一系列腎節(jié)，通過腎小管與腎中管相通。在部分哺乳動(dòng)物胎兒時(shí)期中腎有功能，但終將退化留下一些遺跡，在男性這些殘馀物包括睪丸輸出小管，而在女性行程卵巢冠的小管。
后腎(metanephros)
胚胎的小管狀系統(tǒng)，位于中腎尾端并在其后發(fā)生，形成爬行類、鳥類與哺乳類動(dòng)物的成體腎臟，后腎由兩個(gè)部分組成，骨底部融合腎節(jié)形成相應(yīng)的間充質(zhì)組織和從中腎管長出的輸尿管牙或憩室。
分類：
1. Kallmann syndrome 1：在X染色體上Xp22.3的位置，有一個(gè)基因稱為KAL1，此基因突變屬于性聯(lián)遺傳。KAL1基因有14個(gè)exons，大小為210kb。
此基因轉(zhuǎn)譯一個(gè)大約100kDa的細(xì)胞外間質(zhì)的醣蛋白稱為anosmin-1，此蛋白質(zhì)系表現(xiàn)在胎兒組織及器官，包括初始嗅球及腎臟。因?yàn)榛蛲蛔儗?dǎo)致缺乏這個(gè)蛋白質(zhì)，而使下視丘GnRH脈沖性釋放異常，讓制造GnRH的神經(jīng)元無法順利從胚胎的嗅板移至下視丘，而致使嗅球也發(fā)育不全，所以導(dǎo)致GnRH的制造和嗅覺都有問題。
下視丘沒有GnRH則無法命令腦下垂體分泌黃體激素(Luteinizing hormone；簡稱LH)和濾泡生長激素(follicle-stimulating hormone；簡稱FSH)，也才因此有睪丸發(fā)育不良，青春期延遲等現(xiàn)象。根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，在有性聯(lián)遺傳家族史患者中約60%有KAL1的基因突變，在散發(fā)型男性患者中也有約10~15%有KAL1基因突變。
2. Kallmann syndrome 2：目前知道是在第8對染色體8p11.2-12的位置上一個(gè)纖維組織母細(xì)胞生長因子受器(fibroblast growth factor receptor 1；簡稱FGFR1)的功能喪失(loss-of function)基因突變，會(huì)導(dǎo)致第二型的Kallmann syndrome，屬于體染色體顯性遺傳。FGFR1基因有18個(gè)exons，大小為55kb。其基因表現(xiàn)于胚胎的組織及器官例如骨架組織、內(nèi)耳及視網(wǎng)膜前腦前段等。嗅球的外翻也需要FGFR1。大約10%KS病人有FGFR1之基因突變。研究顯示應(yīng)尚有未被找到的基因所造成。
3. Kallmann syndrome 3：目前尚未找到第三型KS的基因。僅知道是屬于體染色體隱性遺傳。通常此型的患者會(huì)合并有兔唇、單側(cè)腎臟發(fā)育不全、智能障礙及二眼眼距過小等。
診斷：
抽血檢查與臨床癥狀的判斷以及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)來確診，方法包括荷爾蒙的檢測(GnRH stimulation test)與進(jìn)行嗅覺上的評估，以核磁共振的方法來檢視嗅球(olfactory bulbs)是否發(fā)育不全。
青春期警惕性發(fā)育不良
性發(fā)育不良是性發(fā)育異常中比較常見的一種病癥，醫(yī)學(xué)上又稱為促性腺激素功能減退性性腺機(jī)能低下癥(IHH)。這是一種發(fā)生在下丘腦的疾病，由于下丘腦先天性缺乏分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的功能，或者因?yàn)橄虑鹉X下部不能脈沖式釋放GnRH，從而使垂體不能分泌促性腺激素(FSH、LH)，造成睪酮水平的降低，導(dǎo)致20多歲的人睪丸和陰莖還像幼兒一樣，沒有陰毛、胡須等男子特征，如果患者同時(shí)伴有嗅覺障礙，又稱為卡爾曼氏綜合征。這些患者的性染色體核型均正常(46，XY)，而性腺軸系激素都低于正常。
臨床上表徵：
頭頸部：顱部中軸異常
眼睛：眼距過窄(Hypotelorism)
嘴與口腔：高弓顎(Highly arched palate)與唇顎裂。
胸腔：男性女乳癥(Gynecomastia)
手部與足部：弓形足(Pes cavus)
神經(jīng)系統(tǒng)：嗅球發(fā)育不全， 運(yùn)動(dòng)癲癇， 腦部共濟(jì)失調(diào)以及痙攣性痳痹(spastic paraplegia)。
心臟血管系統(tǒng)：右心室雙重出口(Double outlet right ventricle)，右側(cè)主動(dòng)脈弓(right aortic arch)，大血管轉(zhuǎn)位 (malposition of the great vessels)，肺動(dòng)脈發(fā)育不全 (hypoplastic pulmonary artery)， 心室中隔缺損(ventricular septal defect)， 心房中隔缺損(atrial septal defect)。
泌尿生殖系統(tǒng)：腎臟發(fā)育不全(kidney aplasia)與(hypogonadism)以及陰莖較小，所以青春期會(huì)延遲，睪丸萎縮(testicular atrophy)與隱睪(cryptorchidism)；女性青春期也會(huì)延遲，如原發(fā)性無月經(jīng)癥(primary amenorrhea)與缺乏第二性徵(乳房發(fā)育緩慢)。
內(nèi)分泌系統(tǒng)：下視丘及腦下垂體功能低下(Hypothalamo-pituitary hypofunction)且伴隨有下視丘分泌的性釋素 (gonadotropin-releasing hormone)分泌減少。
生長發(fā)育：性成熟遲緩與智力遲緩。行為與表現(xiàn)：80%患者有嗅覺缺失癥(Anosmia)，耳聾，色盲以及聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)(synkinesia)。
其他特徵： 遺傳性生殖腺發(fā)育不全的男性(Eunuchoid)
治療：
此癥若能及早確診并接受治療，補(bǔ)充患孩生長激素與荷爾蒙(hormone replacement therapy, HRT)，將有助于孩童身高與性器發(fā)育。在男性方面可給于男性荷爾蒙(human chorionic gonadotropin,hCG)或(testosterone)補(bǔ)充來維持第二性徵，與使用濾泡刺激素來促進(jìn)精子形成，治療上需花費(fèi)許多時(shí)間與金錢。
因女性患者無月經(jīng)，子宮也無法正常發(fā)育(比一般正常人較小)，屬于較棘手的不孕癥(fertility)病因，所以在女性方面可給予女性荷爾蒙補(bǔ)充維持第二性徵與引導(dǎo)月經(jīng)產(chǎn)生，合并使用濾泡刺激素來促進(jìn)卵子形成及子宮發(fā)育，再施行人工授孕以達(dá)受孕的目的，需有耐心與充足的經(jīng)濟(jì)支持。
傳統(tǒng)上一般應(yīng)用HCG和睪酮替代療法，希望通過給患者補(bǔ)充雄激素來促進(jìn)性器官和第二性征的發(fā)育。而近些年來，隨著人們對GnRH結(jié)構(gòu)的了解，用人工合成的 GnRH來直接治療下丘腦性性腺功能低下癥的愿望變成了現(xiàn)實(shí)。經(jīng)治療，一些患者不僅臨床證狀改善，第二性征出現(xiàn)了，而且性欲增加，陰莖能勃起，甚至射精；部分病人的精液中查到了活動(dòng)的精子，給患者帶來了生育的希望。
雖然目前治療性發(fā)育不良的方法有了很大的進(jìn)步，但是問題的關(guān)鍵是要早期發(fā)現(xiàn)病人，及時(shí)做出診斷和制訂治療方法。性發(fā)育不良的治療是有時(shí)效性的，理想的治療時(shí)間一般在青春期結(jié)束前。若過了一定的年齡段后，也就失去了治療的機(jī)會(huì)。
因此，衷心希望廣大家長能關(guān)心自己的孩子，發(fā)現(xiàn)情況及時(shí)到醫(yī)院咨詢。另外值得一提的是，目前有些過度肥胖的男孩由于內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致性發(fā)育遲緩，也應(yīng)當(dāng)引起注意?！?/p>
預(yù)后：
對于未接受任何治療的患者而言，無論是男性或女性，骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是造成健康最大的風(fēng)險(xiǎn)。因此建議應(yīng)每2年定期接受骨密度檢測(bone density scan)，已接受荷爾蒙治療的患者也應(yīng)接受檢測為妥，有些患者也需另外接受骨質(zhì)疏松的藥物治療。
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