嘧啶代謝紊亂
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嘧啶代謝紊亂(disturbance of pyrimidine metabolism)，先天性酶缺陷或后天性藥物、食物影響所致嘧啶代謝產(chǎn)物在血液或尿中增加的現(xiàn)象。嘧啶是間位上有兩個氮原子的六員雜環(huán)有機化合物，亦稱間二氮雜苯。與嘌呤一樣，其衍生物構(gòu)成人體核苷酸中的含氮堿（堿基）。組成RNA分子的嘧啶主要為尿嘧啶及胞嘧啶，組成DNA分子的嘧啶堿主要為胸腺嘧啶及胞嘧啶，有些核酸中還含5-甲基胞嘧啶、5-羥甲基胞嘧啶等甲基化的嘧啶。
嘧啶的代謝 嘧啶核苷酸的合成方式是先構(gòu)成嘧啶環(huán)，嘧啶環(huán)再與磷酸核糖連接。以尿嘧啶核苷酸的合成途徑為例：最先由谷氨酰胺與二氧化碳(CO2)在消耗兩個三磷酸腺苷(ATP)的情況下，由氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ催化生成氨甲酰磷酸(CAP)，繼而氨甲酰磷酸與天門冬氨酸在天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶催化下，生成氨甲酰天門冬氨酸(CAA)，這可看作嘧啶核苷酸合成的第一步。 CAA由二氫乳清酸酶催化氨甲酰天門冬氨酸脫水生成具嘧啶環(huán)的二氫乳清酸(DHOA)，DHOA在二氫乳清酸脫氫酶催化下，脫氫即可生成乳清酸(OA)，在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化下，OA與1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP，即圖中PP-核糖-P）作用，生成乳清酸核苷酸(OMP)，OMP在乳清酸核苷酸脫羧酶催化下脫去羧基而生成尿嘧啶核苷酸 (UMP)。其他嘧啶核苷酸均來自UMP。這些一磷酸核苷在酶催化下，以ATP為磷酸供體，相繼生成二磷酸及三磷酸核苷。如UMP在磷酸激酶催化下接受ATP的高能磷酸基團而生成二磷酸尿苷(UDP)及三磷酸尿苷(UTP)，UTP經(jīng)氨基化，即可生成三磷酸胞苷（CTP），CTP又參與形成核酸。來自食物和分解代謝的自由嘧啶在體內(nèi)嘧啶合成中無實際意義。體內(nèi)所需的嘧啶均是從頭合成的，合成的數(shù)量和速度受需求控制。DNA不含尿苷酸而含脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）。dTMP是dUMP甲基化生成，dUMP可來自dUDP水解或脫氧三磷酸胞苷(dCMP)。
核苷酸的生物合成受一系列反饋系統(tǒng)調(diào)節(jié)。 UMP可抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，也抑制天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，CTP也可抑制天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，更重要的是UMP還可反饋抑制OMP脫羧酶，二氫乳清酸脫氫酶也受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反饋抑制。
嘧啶核苷酸的分解代謝是先去除磷酸和核糖生成嘧啶堿，嘧啶堿在肝內(nèi)降解。降解產(chǎn)物易溶于水，這點與嘌呤堿不同，嘌呤堿的代謝產(chǎn)物尿酸僅微溶于水。嘧啶環(huán)中的脲基碳以CO2形式從呼吸排出，并產(chǎn)生β-丙氨酸（有生理意義，為鵝肌肽、肌肽及泛酸的成分）及β-氨基異丁酸（經(jīng)代謝進入三羧酸循環(huán)）。
嘧啶核苷酸代謝紊亂 一些先天及后天因素可致嘧啶合成途徑中某些環(huán)節(jié)的障礙。表現(xiàn)為體內(nèi)乳清酸積聚過多，尿中排出亦多。遺傳性乳清酸尿癥患者體內(nèi)乳清酸中磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶及乳清酸核苷酸脫羧酶都缺乏或活性降低。乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化乳清酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿榍逅岷塑账幔榍逅岷塑账崦擊让赣执呋榍逅岷塑账徂D(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ず塑账?。兩種酶有異常則尿嘧啶核苷酸的合成被阻斷，失去最終產(chǎn)物對合成代謝的抑制作用，于是乳清酸便過度產(chǎn)生，尿中乳清酸排出增多，臨床表現(xiàn)為遺傳性乳清酸尿癥。本病多見于近親婚配所生的嬰兒，出生5個月即發(fā)病，表現(xiàn)為低色素巨細胞性貧血，身體發(fā)育和智力發(fā)育障礙，用鐵劑及葉酸、維生素B12治療無效，用尿嘧啶核苷酸治療后，病情可以緩解。
乳清酸尿癥亦可為后天性，抗白血病藥6-氮雜尿核苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氮雜尿核苷酸；可競爭乳清酸核苷酸脫羧酶，致乳清酸及乳清酸核苷在體內(nèi)積聚，尿中排出亦多。治療痛風(fēng)的藥別嘌呤醇在人體內(nèi)在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶作用下，變成別嘌呤醇核苷酸，別嘌呤醇核苷酸可競爭性抑制該酶的活性，并抑制乳清酸核苷酸脫羧酶，造成乳清酸及乳清酸核苷酸從尿中排出，藥物引起的嘧啶合成代謝紊亂不嚴重。正常情況下，嘧啶代謝產(chǎn)物β-氨基異丁酸可有部分從尿排出。患白血病，經(jīng)X射線照射時，細胞內(nèi)核酸破壞增多，尿中β-氨基異丁酸增多，有轉(zhuǎn)氨酶缺陷或食DNA豐富的食物時尿中排出β-氨基異丁酸亦增加。
參考書目
W. L. Nyhan，Diagnostic Recognition of Genetic Disease Lea & Febiger，Philadelphia，1987.
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