混懸劑
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混懸劑
一、概 述
混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.5～10μm之間，小者可為0.1μm,大者可達(dá)50μm 或更大?；鞈覄儆跓崃W(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系，所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水，也可用植物油。
1．制備混懸劑的條件 ①凡難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；②藥物的劑量超過(guò)了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；③兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固體藥物時(shí)；④為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用等條件下，都可以考慮制成混懸劑。但為了安全起見(jiàn)，毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。
2．混懸劑的質(zhì)量要求 藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢、沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；混懸劑應(yīng)有一定的粘度要求；外用混懸劑應(yīng)容易涂布。
大多數(shù)混懸劑為液體制劑，但《中國(guó)藥典》2000年版二部收載有干混懸劑，它是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，使用時(shí)加水即迅速分散成混懸劑。這有利于解決混懸劑在保存過(guò)程中的穩(wěn)定性問(wèn)題。在藥劑學(xué)中合劑、搽劑、洗劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑和栓劑等都有混懸型制劑存在。
二、混懸劑的物理穩(wěn)定性
混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問(wèn)題?；鞈覄┲兴幬镂⒘７稚⒍却螅够鞈椅⒘＞哂休^高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問(wèn)題。
（一）混懸粒子的沉降速度
混懸劑中的微粒受重力作用產(chǎn)生沉降時(shí)，其沉降速度服從Stoke`s定律：V=2r2(ρ1-ρ2)g/9η
（2-3）
式中，V—為沉降速度,cm／s；r—為微粒半徑,cm；ρ1和ρ2-分別為微粒和介質(zhì)的密度,g／ml；g—為重力加速度,cm／s2；η—為分散介質(zhì)的粘度,泊=g／cm?s，l泊=0.1Pa?s。由Stokes公式可見(jiàn)，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比?；鞈覄┪⒘３两邓俣扔螅瑒?dòng)力穩(wěn)定性就愈小。增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性的主要方法是:①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度；②增加分散介質(zhì)的粘度，以減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差，這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質(zhì)粘度的同時(shí)，也減小了微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微粒總是迅速沉降，細(xì)小微粒沉降速度很慢，細(xì)小微粒由于布朗運(yùn)動(dòng)，可長(zhǎng)時(shí)間懸浮在介質(zhì)中，使混懸劑長(zhǎng)時(shí)間地保持混懸狀態(tài)。
（二）微粒的荷電與水化
混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，即有ζ-電勢(shì)。由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周?chē)尚纬?a href="/w/%E6%B0%B4%E5%8C%96%E8%86%9C" title="水化膜">水化膜，這種水化作用的強(qiáng)弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可以改變雙電層的構(gòu)造和厚度，會(huì)影響混懸劑的聚結(jié)穩(wěn)定性并產(chǎn)生絮凝。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對(duì)電解質(zhì)更敏感。親水性藥物混懸劑微粒除荷電外，本身具有水化作用，受電解質(zhì)的影響較小。
（三）絮凝與反絮凝
混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積，因而微粒具有很高的表面由自能，這種高能狀態(tài)的微粒就有降低表面自由能的趨勢(shì)，表面自由能的改變可用2-4式表示：
（2-4）
式中，ΔF—為表面自由能的改變值；ΔA—為微?？偙砻娣e的改變值；δs.L —為固液界面張力。對(duì)一定的混懸劑δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產(chǎn)生聚集。因此只有加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì)，使ζ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢(shì)降低一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。混懸微粒形成疏松聚集體的過(guò)程稱(chēng)為絮凝（flocculation）, 加入的電解質(zhì)稱(chēng)為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制ζ電勢(shì)在20～25mV范圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子絮凝作用大于陽(yáng)離子。電解質(zhì)的絮凝效果與離子的價(jià)數(shù)有關(guān)，離子價(jià)數(shù)增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態(tài)比較，絮凝狀態(tài)具以下特點(diǎn)：沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。
向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過(guò)程稱(chēng)為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱(chēng)為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。
混懸劑的微粒間有靜電斥力，同時(shí)也存在著引力，即范德華力。當(dāng)兩個(gè)運(yùn)動(dòng)的微粒接近時(shí)電荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示，如圖2-1所示，斥力的相互作用能以正號(hào)表示,即 A線(xiàn)；引力的相互作用能以負(fù)號(hào)表示，即 B線(xiàn)。兩種相互作用能之和為C線(xiàn)。當(dāng)混懸劑中兩個(gè)微粒間的距離縮短至S點(diǎn)時(shí)，引力稍大于斥力，這是粒子間保持的最佳距離，這時(shí)粒子形成絮凝狀態(tài)。當(dāng)粒子間的距離進(jìn)一步縮短時(shí)，斥力明顯增加，當(dāng)曲線(xiàn)距離達(dá)到m點(diǎn)時(shí)斥力最大，微粒間無(wú)法達(dá)到聚集而處于非絮凝狀態(tài)。受外界因素影響粒子間的距離很容易進(jìn)一步縮短達(dá)到P點(diǎn)。在此點(diǎn)粒之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互吸引，以至于在強(qiáng)引力的作用下擠出粒子間的分散介質(zhì)而使粒子結(jié)餅（cakeing），這時(shí)就無(wú)法再恢復(fù)混懸狀態(tài)。
（四）結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型
混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過(guò)程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，即小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),其溶解度與微粒大小有關(guān)。藥物的微粒小于0.1μm時(shí)，這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程式表示：
（2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT
式中，S1、S2-分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ—為表面張力；ρ—為固體藥物的密度；M—為分子量；R—為氣體常數(shù)；T—為絕對(duì)溫度。根據(jù)2-5式可知,當(dāng)藥物處于微粉狀態(tài)時(shí)，若r2＜r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1?；鞈覄┤芤涸诳傮w上是飽和溶液，但小微粒的溶解度大而在不斷的溶解，對(duì)于大微粒來(lái)說(shuō)過(guò)飽和而不斷地增長(zhǎng)變大。這時(shí)必須加入抑制劑以阻止結(jié)晶的溶解和生長(zhǎng)，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。
（五）分散相的濃度和溫度
在同一分散介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度對(duì)混懸劑的影響更大，溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。也使穩(wěn)定性降低。
三、混懸劑的穩(wěn)定劑
為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時(shí)需加入的附加劑稱(chēng)為穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑包括助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。
（一）助懸劑
助懸劑（suspending agents）系指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑包括的種類(lèi)很多，其中有低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性劑也可作助懸劑用。常用的助懸劑有：
1．低分子助懸劑 如甘油、糖漿劑等，在外用混懸劑中常加入甘油。
2．高分子助懸劑
（1）天然的高分子助懸劑：主要是膠樹(shù)類(lèi)，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等。阿拉伯膠和西黃蓍膠可用其粉末或膠漿，其用量前者為5％～15％，后者為0.5％～1％。還有植物多糖類(lèi)，如海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等。
（2）合成或半合成高分子助懸劑：纖維素類(lèi)，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。其他如卡波普、聚維酮、葡聚糖等。此類(lèi)助懸劑大多數(shù)性質(zhì)穩(wěn)定，受pH值影響小，但應(yīng)注意某些助懸劑能與藥物或其他附加劑有配伍變化。
（3）硅皂土：是天然的含水硅酸鋁，為灰黃或乳白色極細(xì)粉末，直徑為1～150μm，不溶于水或酸，但在水中膨脹，體積增加約10倍，形成高粘度并具觸變性和假塑性的凝膠，在pH值＞7時(shí)，膨脹性更大，粘度更高，助懸效果更好。
（4）觸變膠：利用觸變膠的觸變性，即凝膠與溶膠恒溫轉(zhuǎn)變的性質(zhì)，靜置時(shí)形成凝膠防止微粒沉降，振搖時(shí)變?yōu)槿苣z有利于倒出。使用觸變性助懸劑有利于混懸劑的穩(wěn)定。單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠，一些具有塑性流動(dòng)和假塑性流動(dòng)的高分子化合物水溶液常具有觸變性，可選擇使用。
（二）潤(rùn)濕劑
潤(rùn)濕劑系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤(rùn)的附加劑。許多疏水性藥物，如硫磺、甾醇類(lèi)、阿司匹林等不易被水潤(rùn)濕，加之微粒表面吸附有空氣，給制備混懸劑帶來(lái)困難，這時(shí)應(yīng)加入潤(rùn)濕劑，潤(rùn)濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。最常用的潤(rùn)濕劑是HLB值在7～11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類(lèi)、聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)、泊洛沙姆等。
（三）絮凝劑與反絮凝劑
使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑稱(chēng)為絮凝劑，而產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑稱(chēng)為反絮凝劑。制備混懸劑時(shí)常需加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。絮凝劑和反絮凝劑的種類(lèi)、性能、用量、混懸劑所帶電荷以及其他附加劑等均對(duì)絮凝劑和反絮凝劑的使用有很大影響，應(yīng)在試驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以選擇。
四、混懸劑的制備
制備混懸劑時(shí)，應(yīng)使混懸微粒有適當(dāng)?shù)姆稚⒍?，粒度均勻，以減小微粒的沉降速度，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。混懸劑的制備分為分散法和凝聚法。
（一）分散法
分散法是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度、再分散于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。采用分散法制備混懸劑時(shí)：①親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石等，一般應(yīng)先將藥物粉碎到一定細(xì)度，再加處方中的液體適量，研磨到適宜的分散度，最后加入處方中的剩余液體至全量；②疏水性藥物不易被水潤(rùn)濕，必須先加一定量的潤(rùn)濕劑與藥物研均后再加液體研磨混均；③小量制備可用乳缽，大量生產(chǎn)可用乳勻機(jī)、膠體磨等機(jī)械。
粉碎時(shí)，采用加液研磨法，可使藥物更易粉碎、微?？蛇_(dá)0.1～0.5μm 。
對(duì)于質(zhì)重、硬度大的藥物，可采用中藥制劑常用的“水飛法”，即在藥物中加適量的水研磨至細(xì)，再加入較多量的水，攪拌，稍加靜置，傾出上層液體，研細(xì)的懸浮微粒隨上清液被傾倒出去，余下的粗粒再進(jìn)行研磨。如此反復(fù)直至完全研細(xì)，達(dá)到要求的分散度為止。“水飛法”可使藥物粉碎到極細(xì)的程度。
【處方】 沉降硫磺 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250 ml
羧甲基纖維素鈉 5g 甘油 100ml 蒸餾水 加至 1000ml
【制備】取沉降硫磺置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)糊狀，硫酸鋅溶于200ml水中，另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。
【注解】硫磺為強(qiáng)疏水性藥物，甘油為潤(rùn)濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；羧甲基纖維素鈉為助懸劑，可增加混懸液的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性；樟腦醑為10％樟腦乙醇液，加入時(shí)應(yīng)急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。
（二）凝聚法
1．物理凝聚法 物理凝聚法是將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。一般將藥物制成熱飽和溶液，在攪拌下加至另一種不同性質(zhì)的液體中，使藥物快速結(jié)晶，可制成10μm以下（占80％～90％）微粒，再將微粒分散于適宜介質(zhì)中制成混懸劑。醋酸可的松滴眼劑就是用物理凝聚法制備的。
2．化學(xué)凝聚法 是用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。為使微粒細(xì)小均勻，化學(xué)反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行并應(yīng)急速攪拌。胃腸道透視用BaSO4就是用此法制成的。
五、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法
1．微粒大小的測(cè)定 混懸劑中微粒的大小不僅關(guān)系到混懸劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，也會(huì)影響混懸劑的藥效和生物利用度。所以測(cè)定混懸劑中微粒大小及其分布，是評(píng)定混懸劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法等很多方法都可測(cè)定混懸劑粒子大小。
2．沉降容積比的測(cè)定 沉降容積比（sedimentation rate）是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測(cè)定方法：將混懸劑放于量筒中，混勻，測(cè)定混懸劑的總?cè)莘eV0，靜置一定時(shí)間后,觀察沉降面不再改變時(shí)沉降物的容積Vu，其沉降容積比F為:
（2-6）F=(Hu/H0)×100%
沉降容積比也可用高度表示，H0為沉降前混懸液的高度，Hu為沉降后沉降面的高度。F值愈大混懸劑愈穩(wěn)定。F值在1～0之間。混懸微粒開(kāi)始沉降時(shí)，沉降高度Hu 隨時(shí)間而減小。所以沉降容積比Hu/H0是時(shí)間的函數(shù)，以Hu/H0為縱坐標(biāo)，沉降時(shí)間t為橫坐標(biāo)作圖，可得沉降曲線(xiàn)，曲線(xiàn)的起點(diǎn)最高點(diǎn)為1，以后逐漸緩慢降低并與橫坐標(biāo)平行。根據(jù)沉降曲線(xiàn)的形狀可以判斷混懸劑處方設(shè)計(jì)的優(yōu)劣。沉降曲線(xiàn)比較平和緩慢降低可認(rèn)為處方設(shè)計(jì)優(yōu)良。但較濃的混懸劑不適用于繪制沉降曲線(xiàn)。
3.絮凝度的測(cè)定 絮凝度(flocculation value)是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)，用下式表示：
（2-7）β=F/F∞
式中，F(xiàn)—絮凝混懸劑的沉降容積比；F∞ —去絮凝混懸劑的沉降容積比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，例如，去絮凝混懸劑的F∞值為0.15，絮凝混懸劑的F值為0.75，則β=5.0，說(shuō)明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑降容積比的5倍。β值愈大,絮凝效果愈好。用絮凝度評(píng)價(jià)絮凝劑的效果、預(yù)測(cè)混懸劑的穩(wěn)定性，有重要價(jià)值。
4．重新分散試驗(yàn) 優(yōu)良的混懸劑經(jīng)過(guò)貯存后再振搖，沉降物應(yīng)能很快重新分散，這樣才能保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性。試驗(yàn)方法：將混懸劑置于 100ml量筒內(nèi)，以每分鐘 20轉(zhuǎn)的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，說(shuō)明混懸劑再分散性良好。
5．ζ電位測(cè)定 混懸劑中微粒具有雙電層，既ζ電位。ζ電位的大小可表明混懸劑存在狀態(tài)。一般ζ電位在25mV以下，混懸劑呈絮凝狀態(tài)；ζ電位在50～60mV時(shí)，混懸劑呈反絮凝狀態(tài)。可用電泳法測(cè)定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關(guān)系為：
（2-8）ζ=4πηV/eE
式中，η—混懸劑的粘度；V—微粒電泳速度；e—介電常數(shù)；E—外加電強(qiáng)度。測(cè)出微粒的電泳速度，即能計(jì)算出ζ電位。
6．流變學(xué)測(cè)定 主要是用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定混懸液的流動(dòng)曲線(xiàn)，由流動(dòng)曲線(xiàn)的形狀，確定混懸液的流動(dòng)類(lèi)型，以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。若為觸變流動(dòng)、塑性觸變流動(dòng)和假塑性觸變流動(dòng)，能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。參見(jiàn)第十四章流變學(xué)。
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