病理學(xué)/繼發(fā)性免疫缺陷病

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病理學(xué)

免疫病理
- 免疫缺陷病
  - 原發(fā)性免疫缺陷病
  - 繼發(fā)性免疫缺陷病

許多疾病可伴發(fā)繼發(fā)性免疫缺陷病，包括感染（風(fēng)疹、麻疹、麻風(fēng)、結(jié)核病、巨細(xì)胞病毒感染、球孢子菌感染等）、惡性腫瘤（何杰金病、急性及慢性白血病、骨髓瘤等）、自身免疫性疾病（SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）、蛋白喪失（腎病綜合征、蛋白喪失腸病）、免疫球蛋白合成不足、淋巴細(xì)胞丟失（因藥物、系統(tǒng) 感染等）以及某些其他疾病（如糖尿病、肝硬變、亞急性硬化性全腦炎）和免疫抑制治療等。繼發(fā)性免疫缺陷病可以是暫時(shí)性的，當(dāng)原發(fā)疾病得到治療后，免疫缺陷可恢復(fù)正常；也可以是持久性的。繼發(fā)性免疫缺陷常由多因素參與引起，例如癌腫伴發(fā)的繼發(fā)性免疫缺陷病可由于腫瘤、抗癌治療和營(yíng)養(yǎng)不良等因素所致。

繼發(fā)性免疫缺陷病較原發(fā)性者更為常見，但無(wú)特征性的病理變化。本病的重要性在于機(jī)會(huì)性感染所引起的嚴(yán)重后果。因此及時(shí)的診斷和治療十分重要。本節(jié)著重途述發(fā)病率日增而死亡率極高的獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）。

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired　immunodeficiency syndrome,AIDS）自1981年首先由美國(guó)疾病控制中心報(bào)道以來(lái)，不僅在美國(guó)而且在全球日益蔓延。根據(jù)1993年8月世界衛(wèi)生組織的調(diào)查估計(jì)，目前世界上已有1400萬(wàn)人攜帶HIV，死亡人數(shù)達(dá)200萬(wàn)，其中70％是中非和東非人。本病的特點(diǎn)為T細(xì)胞免疫缺陷伴機(jī)會(huì)性感染和（或）繼發(fā)性腫瘤。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、腹瀉、全身淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。50％患者有肺部機(jī)會(huì)性卡氏肺孢子蟲（pneumocystis carinii）感染，其他機(jī)會(huì)性病原有曲霉、白色念珠菌、隱球菌，巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus）、皰疹病毒（herpes virus ）和弓形蟲（toxoplasma）等。此外，約有1/3患者有多發(fā)性Kaposi肉瘤、淋巴瘤等。病情險(xiǎn)惡，死亡率高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生與以下危險(xiǎn)因素有關(guān)：①男性同性戀，約占70％；②靜脈注射毒品約占17％；③接受血制品而獲得感染者約占1％；④雙親都具有上述危險(xiǎn)因素的嬰兒以及與高危險(xiǎn)人有異性性接觸者，等等。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

本病的病因是人類免疫缺陷病毒（HIV）。許多事實(shí)證實(shí)該病毒與AIDS的關(guān)系密切，表現(xiàn)為：在患者的淋巴樣細(xì)胞和體液（精液、唾液及腦脊液）中可分離出HIV；抗HIV抗體幾乎在 90％的患者中可被檢出，與正常人群中1％的檢出率相比有顯著的差別；此外，與HIV有交叉反應(yīng)的STLV-Ⅲ在獼猴中能引起AIDS樣病。

AIDS病的主要傳染途徑為：①性交接觸感染，最為常見；②應(yīng)用污染的針頭作靜脈注射；③輸血和血制品的應(yīng)用；④母體病毒經(jīng)胎盤感染胎兒或通過(guò)哺乳、粘膜接觸等方式感染嬰兒。

HIV 選擇性地侵犯和破壞TH細(xì)胞是AIDS發(fā)病的癥結(jié)所在，由于HIV與TH細(xì)胞表面的CD4分子高度親和，因而CD4分子可認(rèn)為是HIV的受體乃入侵門戶。 HIV為一種C型逆轉(zhuǎn)錄病毒，分核心及包殼二大部分，包殼的糖蛋白gp120和ap41可先后與TH細(xì)胞膜上的CD4分子結(jié)合而進(jìn)入TH細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)，病毒基因經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生前病毒DNA，后者一經(jīng)整合到宿主細(xì)胞的DNA，即可轉(zhuǎn)錄出完整的病毒顆粒，大量病毒顆粒在CD4＋細(xì)胞膜處通過(guò)出芽而釋放，并導(dǎo) 致該細(xì)胞的溶解和死亡。由于TH細(xì)胞是調(diào)節(jié)整個(gè)免疫系統(tǒng)的樞紐細(xì)胞，TH細(xì)胞的消減必然影響到IL－2、γ－干擾素以及激活巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等有關(guān)的多種淋巴因子的分泌，將進(jìn)一步影響TH細(xì)胞及其他免疫活性細(xì)胞的功能，包括：①TH細(xì)胞克隆增生和混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)降低，淋巴因子減少，對(duì)可溶性抗原的反應(yīng)也減弱；②Ts（Tc）細(xì)胞克隆增生降低，特異性細(xì)胞毒反應(yīng)減少；③NK細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的功能降低；④B細(xì)胞在特異性抗原刺激下不產(chǎn)生正常的抗體反應(yīng)，而原因不明的激活和分化引起高丙種球蛋白血癥；⑤巨噬細(xì)胞對(duì)一般信號(hào)無(wú)反應(yīng)，溶解腫瘤細(xì)胞、殺滅胞內(nèi)寄生菌、真菌、原蟲的功能減弱（圖4-14）。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)HIV尚可感染組織中的單核巨噬細(xì)胞。由于巨噬細(xì)胞表面亦有少量CD4分子存在，因此其感染方式可通過(guò)HIV的gp120與CD4分子結(jié)合；更主要是通過(guò)抗HIV的凋理，經(jīng)巨噬細(xì)胞的Fc受體吞噬HIV而使細(xì)胞受染。在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的病毒，通常貯藏于胞漿內(nèi)，不像TH細(xì)胞那樣在胞膜上大量出芽，因而巨噬細(xì)胞不會(huì)迅速死亡，反可作為“地下工廠”及運(yùn)載工具將病毒運(yùn)至其他部位。例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在腦組織，以小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含的HIV最多，但可能來(lái)自巨噬細(xì)胞的運(yùn)送。受HIV感染后的巨噬細(xì)胞，其遞呈抗原及分泌單核因子等功能亦將受到抑制。

綜合以上后果，導(dǎo)致嚴(yán)重免疫缺陷，構(gòu)成了AIDS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。此外遺傳素質(zhì)對(duì)本病的發(fā)生也可能有一定影響，ADIS患者中HLA-DR5抗原陽(yáng)性率較高。

HIV侵犯TH細(xì)胞后免疫調(diào)節(jié)障礙示意圖

圖4-14 HIV侵犯TH細(xì)胞后免疫調(diào)節(jié)障礙示意圖

【病變】

病變可歸納為全身淋巴樣組織的變化，機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤三個(gè)面。

1．淋巴樣組織的變化早期及中期，淋巴結(jié)腫大。鏡下，最初有淋巴濾泡明顯增生，生發(fā)中心活躍，髓質(zhì)出現(xiàn)較多漿細(xì)胞。隨后濾泡的外套層淋巴細(xì)胞減少或消失，小血管增生，并有纖維蛋白樣物質(zhì)或玻璃樣物質(zhì)沉積，生發(fā)中心被零落分割。副皮質(zhì)區(qū)的淋巴細(xì)胞(CD4＋細(xì)胞)進(jìn)行性減少，代之以漿細(xì)胞浸潤(rùn)。晚期的淋巴結(jié)病變，往往尸檢時(shí)才能看到，呈現(xiàn)一片荒蕪，淋巴細(xì)胞，包括T、B細(xì)胞幾乎均消失殆盡，無(wú)淋巴濾泡及副皮質(zhì)區(qū)之分，僅有一些巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞殘留（圖 4-15）。有時(shí)特殊染色可顯現(xiàn)大量分枝桿菌、真菌等病原微生物，卻很少見到肉芽腫形成等細(xì)胞免疫反應(yīng)性病變。

AIDS病人的脾呈輕度腫大，鏡下有淤血，T、B細(xì)胞均減少，淋巴濾泡及淋巴鞘缺如。死于感染的病例，脾內(nèi)常有較多中性粒細(xì)胞及一些吞噬病原微生物的巨噬細(xì)胞。扁桃體、小腸、闌尾和結(jié)腸內(nèi)的淋巴樣組織均萎縮，淋巴細(xì)胞明顯減少。胸腺的組織與同齡人相比，呈現(xiàn)過(guò)早萎縮，淋巴細(xì)胞減少、胸腺小體鈣化。

2．繼發(fā)性感染多發(fā) 性機(jī)會(huì)感染是本病另一特點(diǎn)，感染的范圍廣泛，可累及各器官，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、消化道的疾病最為常見。病原種類繁多，一般可有二種以上感染同時(shí)存在。由于嚴(yán)重的免疫缺陷，感染所致之炎癥反應(yīng)往往輕而不典型。如肺部結(jié)核菌感染，很少形成典型的肉芽腫性病變，而病灶中的結(jié)核桿菌卻甚多。

約有半數(shù)病例有卡氏肺孢子蟲感染，因之對(duì)診斷本病有一定參考價(jià)值。病變區(qū)肺間質(zhì)及肺泡腔內(nèi)有較多巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，其特征性變化是肺泡腔內(nèi)出現(xiàn)由大量免疫球蛋白及原蟲組成的伊紅色泡沫樣滲出物。

約 70％的病例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其中繼發(fā)性機(jī)會(huì)感染有播散性弓形蟲或新型隱球菌（cryptococcus neoformans）感染所致的腦炎或腦膜炎；巨細(xì)胞病毒和乳多空病毒（papovavirus）所致的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。由HIV直接引起的疾病有腦膜炎、亞急性腦病、癡呆等。這一情況提示，除淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞外，神經(jīng)系統(tǒng)也是HIV感染的靶組織。

3．惡性腫瘤約有30％患者可發(fā)生Kaposi肉瘤。該腫瘤為血管內(nèi)皮起源，廣泛累及皮膚、粘膜及內(nèi)臟，以下肢最為多見。肉眼觀腫瘤呈暗藍(lán)色或紫棕色結(jié)節(jié)。鏡下顯示成片梭形腫瘤細(xì)胞，構(gòu)成毛細(xì)血管樣空隙，其中可見紅細(xì)胞。與典型的Kaposi肉瘤不同之處在于其多灶性生長(zhǎng)和進(jìn)行性臨床過(guò)程。其他常見的伴發(fā)腫瘤包括未分化性非何杰金淋巴瘤、何杰金和Burkitt淋巴瘤等，腦原發(fā)性淋巴瘤也很常見。

【臨床病理聯(lián)系】

臨床上將AIDS的病程分為三個(gè)階段：①早期或稱急性期，感染病毒3～6周后可出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、肌肉酸痛等一些非特異性表現(xiàn)。病毒在體內(nèi)復(fù)制，但由于患者尚有較好的免疫反應(yīng)能力，2～3周后這種急性感染癥狀可自行緩解；②中期或稱慢性期，機(jī)體的免疫功能與病毒之間處于相互抗衡階段，在某些病例此期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年或不再進(jìn)入末期。此期病毒復(fù)制持續(xù)于低水平，臨床可以無(wú)明顯癥狀或出現(xiàn)明顯的全身淋巴結(jié)腫大，常伴發(fā)熱、乏力、皮疹等；③后期或稱危險(xiǎn)期，機(jī)體免疫功能全面崩潰，病人持續(xù)發(fā)熱、乏力、消瘦、腹瀉，并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，明顯的機(jī)會(huì)感染及惡性腫瘤，血液化驗(yàn)可見淋巴細(xì)胞明顯減少（＜30％)，CD4＋細(xì)胞減少尤為顯著，CD4＋細(xì)胞與CD8＋細(xì)胞之比可由原來(lái)的2下降至0.5以下，細(xì)胞免疫反應(yīng)喪失殆盡。