解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥
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解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic，analgesics and anti-inflammatory drugs)是一類具有解熱鎮(zhèn)痛、而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。俗稱退燒藥。由于其特殊的抗炎作用，1974年在意大利米蘭召開的國(guó)際會(huì)議上將本類藥物又稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，阿司匹林是這類藥物的代表，故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物(aspirin-like drugs)。
生活中，退燒藥是每個(gè)家庭的小藥箱必備的藥品，只要一發(fā)燒，大多數(shù)人都會(huì)立即想到吃退燒藥。其實(shí)，發(fā)燒只是一種癥狀，很多疾病都可引起，發(fā)燒時(shí)首先要針對(duì)疾病本身進(jìn)行治療，使用退燒藥只是一種輔助手段。而且，退燒藥如果使用不當(dāng)會(huì)造成危險(xiǎn)，因此不能盲目亂用。
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的種類非常繁多，包括水楊酸類、苯胺類、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類、吡唑酮類、烷酮類等。盡管結(jié)構(gòu)各異，但均具有相似的藥理作用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物主要的共同作用機(jī)制是抑制機(jī)體內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）活性而減少局部組織前列腺素（PG）的生物合成。根據(jù)其對(duì)COX作用的選擇性可分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。目前市場(chǎng)上總共有50多種這類藥物，其作用各有區(qū)別。下面我們挑較常用于退燒的藥物做一簡(jiǎn)介。
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發(fā)展歷史
水楊酸鈉是最早(1875年)用于治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物. 法國(guó)Bayer公司的藥物化學(xué)家Hoffman制備了水楊酸酯化物,乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水楊酸鈉的解熱,鎮(zhèn)痛和抗炎特性,而不良反應(yīng)明顯降低. 19世紀(jì)以來(lái),全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世,其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用.1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。
藥理作用與機(jī)制
盡管本類藥物種類多，但都具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎和抗風(fēng)濕等共同的藥理作用，僅作用強(qiáng)度各異，而作用機(jī)制相似。
解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制是抑制機(jī)體內(nèi)前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。PG是一族含有一個(gè)碳環(huán)和兩條側(cè)鏈的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中，多種細(xì)胞都可合成PG。細(xì)胞膜的磷脂中以脂化方式結(jié)合有花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，在磷脂酶A2的作用下，AA可從磷脂中釋放出來(lái)。游離的AA轉(zhuǎn)化途徑有二：一是經(jīng)細(xì)胞微粒體內(nèi)PG合成酶 (環(huán)氧酶，cyclo-oxygenase，COX)的催化生成各種PG，如PGE2、PGF2α、PGI2及血栓素A2 (TXA2)等。它們參與多種生理和病理過程的調(diào)節(jié)，如炎癥、發(fā)熱、疼痛、凝血、胃酸分泌，以及血管、支氣管和子宮平滑肌的舒縮；AA的另一代謝途徑為經(jīng)細(xì)胞質(zhì)中的脂氧酶的催化生成白三烯類 (leukotrienes，LTs)，參與過敏反應(yīng)、誘發(fā)炎癥、增強(qiáng)白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化以及支氣管、胃腸平滑肌收縮等活動(dòng)。AA這兩條代謝途徑的產(chǎn)物有相互調(diào)節(jié)和制約作用 (圖19-1)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧酶 (COX)的兩種同工酶，簡(jiǎn)稱COX-1與COX-2（表19-1）。 COX-1多參與血管緊張度的調(diào)節(jié)等一些生理反應(yīng)，各種損傷性因子也誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成，這些因子又能誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，增加PGs合成，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)等病理過程。近年的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞、血小板等在炎癥區(qū)域的黏附分子表達(dá)有關(guān)，如來(lái)自內(nèi)皮細(xì)胞的E-selectin、P-selectin和L-selectin，細(xì)胞內(nèi) 粘附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞 粘附分子-1（VCAM-1）和細(xì)胞整合素（integrins）等。后者能把循環(huán)中的白細(xì)胞導(dǎo)向炎癥區(qū)域。NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關(guān)；而抗血栓作用及多數(shù)不良反應(yīng)則可能與抑制COX-1有關(guān)，藥物對(duì)兩種COX的選擇性不同。現(xiàn)已明確這兩種COX的異構(gòu)形式基因編碼不同。選擇性COX-2抑制劑的研制提高了NSAIDs對(duì)胃的安全性。臨床上還將COX抑制藥用于結(jié)腸癌和阿茨海默氏病的治療，這表明COX抑制劑的作用機(jī)制可能不只局限于抑制PG系統(tǒng)。然而兩種COX的各種作用尚未完全闡明，COX-2抑制劑對(duì)腎臟有無(wú)毒性尚有爭(zhēng)論。
不良反應(yīng)
1．胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、上腹不適，大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無(wú)痛性出血.故潰瘍病患者應(yīng)禁用。
2．凝血障礙 延長(zhǎng)出血時(shí)間，對(duì)嚴(yán)重肝損害，凝血酶原過低，維生素K缺乏及血友病人可引起出血，故這些病人應(yīng)避免使用。
3．過敏反應(yīng) 以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關(guān)，故有哮喘史者禁用。腎上腺素對(duì)“阿斯匹林哮喘”無(wú)效，可用糖皮質(zhì)激素治療。
4．水楊酸反應(yīng) 大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀。處理：停藥。并靜滴碳酸氫鈉，以促進(jìn)藥物排泄。
5．瑞夷綜合征。
6．腎損害?！ ?/p>
分類
非甾體抗炎藥是一個(gè)大家庭，包括非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2抑制劑兩大類。
非選擇性COX抑制劑
非選擇性COX抑制劑包括很多種藥物，人們熟知的有阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、保泰松、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生等等。這些藥物都屬于非甾體抗炎藥。但各種藥物之間其化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要功效不甚相同，甚至很不同，所以非甾體抗炎藥就有進(jìn)一步分類。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，就可以把非甾體抗炎藥分為以下幾大類：
（一）水楊酸類：阿司匹林、水楊酸鈉、雙水楊酯、柳氮磺砒啶等。
（二）苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚。
（五）芳基丙酸類：布洛芬、萘普生、氟吡洛芬、酮洛芬、非諾洛芬等。
（七）烯醇酸和其他類：吡羅昔康、氯諾昔康、替諾昔康、萘丁美酮。
選擇性COX-2抑制劑
高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在。近來(lái)已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑,如美洛昔康(meloxicam),塞來(lái)昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等。臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實(shí),不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn).但這類藥物臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證. （1）塞來(lái)昔布：Celecoxib。Celecoxib對(duì)COX-2具有高度的選擇性,對(duì)靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強(qiáng)約375倍.該藥口服吸收較好,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間2 4 h.蛋白結(jié)合率高,分布廣泛,血漿消除t1/2為11h.
臨床主要用于骨關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牙痛癥的治療.本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍,長(zhǎng)期治療(12 24周)胃,十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5倍 4倍.
（2）尼美舒利：Nimesulide。Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥,具有較高的選擇性抑制COX-2作用,抗炎作用強(qiáng)而不良反應(yīng)較小.口服后吸收迅速,完全.其血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%,t1/2約2 3h.常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎及呼吸道,耳鼻喉,軟組織和口腔的炎癥.偶有消化系統(tǒng)的不良反應(yīng),但輕微而短暫.
常見藥物匯總表
| 分類 | 主要藥物 | 臨床特點(diǎn) |
|---|---|---|
| 非選擇性COX抑制藥 | 阿司匹林 | 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用；有胃腸道反應(yīng)及出血反應(yīng)（故也用來(lái)做冠心病等的二級(jí)預(yù)防） |
| 對(duì)乙酰氨基酚 | 有解熱鎮(zhèn)痛作用，抗炎作用極弱，胃腸道反應(yīng)常見。小兒常用退熱藥，較安全 | |
| 吲哚美辛 | 強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)發(fā)生率高 | |
| 雙氯芬酸 | 中等強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)發(fā)生率輕 | |
| 布洛芬 | 一線藥，不良反應(yīng)發(fā)生率低，小兒常用退熱藥 | |
| 吡羅昔康 | 胃腸反應(yīng)發(fā)生率20%，耳鳴、皮疹等 | |
| 美洛昔康 | 與其他非選擇性COX抑制劑相比，不良反應(yīng)低 | |
| 萘丁美酮 | 前體藥，肝臟激活，不良反應(yīng)少，解熱作用顯著 | |
| 舒林酸 | 前體藥，不良反應(yīng)中等度 | |
| 萘普生 | 有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，痛經(jīng)也可，有研究認(rèn)為緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛及晨僵有較好療效 | |
| 安乃近 | 不良反應(yīng)較大，目前較少使用 | |
| 選擇性COX-2抑制藥 | 塞來(lái)昔布 | 胃腸道反應(yīng)顯著降低，用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，痛經(jīng)、術(shù)后止痛、牙痛等。 |
| 羅非昔布 | 胃腸道反應(yīng)顯著降低，但有研究證實(shí)該藥有心血管不良反應(yīng)。主要用于骨關(guān)節(jié)炎。 | |
| 尼美舒利 | 小兒使用安全性仍有爭(zhēng)議，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥 |
退燒藥使用注意事項(xiàng)
- 體溫38.5攝氏度才退燒：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的推薦，體溫高于38.5°C才有必要使用退燒藥，因?yàn)榘l(fā)燒是人體的一種有利防御反應(yīng)，可以殺滅入侵人體的病原微生物，因此冒然降溫會(huì)虛弱機(jī)體的防御能力。如果要退燒，也最好先選用物理降溫法，如用毛巾蘸溫水擦拭患者額頭、腋窩、腹股溝等處。當(dāng)然，當(dāng)體溫超過38.5°C的時(shí)候，人體會(huì)感到不適，所以這時(shí)應(yīng)該及時(shí)處理。
- 用退燒藥別超過3天：有些退燒藥存在一定的肝腎毒性和神經(jīng)毒性，使用時(shí)一定要注意用量。藥物發(fā)揮作用需要一定的時(shí)間，體溫不可能、也不應(yīng)該在段時(shí)間內(nèi)迅速降下來(lái)，所以重復(fù)使用退燒藥，最好間隔4個(gè)小時(shí)以上。如果連用3天未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)該去醫(yī)院就診。因?yàn)檫@意味著病情較為復(fù)雜和嚴(yán)重，需要進(jìn)一步檢查和治療。
- 兒童用藥：任何退燒藥用于兒童都應(yīng)該謹(jǐn)慎。6個(gè)月以內(nèi)嬰兒發(fā)熱不用退燒藥，而應(yīng)該采用物理降溫法，比如洗溫水澡、貼退熱貼等
- 不要重復(fù)用藥：很多人在發(fā)燒的時(shí)候，用一種藥后體溫沒降，就著急用另外一種退燒藥，這是非常不對(duì)的。不同的退燒藥一起用，非但不會(huì)增加療效，反而會(huì)增加其副作用，所以不同的退燒藥最好不要同時(shí)使用，也不要擅自增加劑量。
參看
參考文獻(xiàn)
- 《藥理學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第七版醫(yī)學(xué)教材.楊寶峰主編
- 《臨床藥理學(xué)》人民衛(wèi)生出版社第四版醫(yī)學(xué)教材.李俊主編
- 陸明.退燒藥，你選對(duì)了嗎？.家庭醫(yī)藥2011.06
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