醫(yī)學免疫學/補體系統(tǒng)的激活
| 醫(yī)學電子書 >> 《醫(yī)學免疫學》 >> 補體系統(tǒng) >> 補體系統(tǒng)的激活 |
| 醫(yī)學免疫學 |
|
|
|
補體系統(tǒng)各成分通常多以非活性狀態(tài)存在于血漿之中，當其被激活物質(zhì)活化之后，才表現(xiàn)出各種生物學活性。補體系統(tǒng)的激活可以從C1開始；也可以越過C1、C2、C4，從C3開始。前一種激活途徑稱為經(jīng)典途徑（classical pathway）或替代途徑?！敖?jīng)典”，“傳統(tǒng)”只是意味著，人們早年從抗原體復(fù)合物激活補體的過程來研究補體激活的機制時，發(fā)現(xiàn)補體系統(tǒng)是從C1開始激活的連鎖反應(yīng)。從種系發(fā)生角度而言，旁路途徑是更為古老的、原始的激活途徑。從同一個體而言，在尚未形成獲得性免疫，即未產(chǎn)生抗體之前，經(jīng)旁路途徑激活補體，即可直接作用于入侵的微生物等異物，作為非特異性免疫而發(fā)揮效應(yīng)。由于對旁路途徑的認識，遠遠晚在經(jīng)典之后，加上人們先入為主觀念，造成了命名的不合理。
目錄 |
一、經(jīng)典激活途徑
參與補體經(jīng)典激活途徑的成分包括C1～C9。按其在激活過程中的作用，人為地分成三組，即識別單位（Clq、Clr、Cls）、活化單位（C4、C2、C3）和膜攻擊單位（C5～C9），分別在激活的不同階段即識別階段、活化階段和膜功擊階段中發(fā)揮作用。
（一）識別階段
圖3-1 CIq示意圖
C1與抗原抗體復(fù)合物中免疫球蛋的補體結(jié)合點相結(jié)合至C1酯酶形成的階段。
C1是由三個單位Clq、Clr和Cls依賴Ca+結(jié)合成的牢固的非活性大分子。
Clq：Clq分子有6個能與免疫球蛋白分子上的補體結(jié)合點相結(jié)合的部位。當兩個以上的結(jié)合部位與免疫球蛋白分子結(jié)合時，即Clq橋聯(lián)免疫球蛋白之后，才能激活后續(xù)的補體各成分（圖3-1）IgG為單體，只有當其與抗原結(jié)合時，才能使兩個以上的IgG分子相互靠攏，提供兩個以上相鄰的補體結(jié)合點不能與Clq接觸，只有當IgM與抗原結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，暴露出補體結(jié)合部位之后，才能與Clq結(jié)合。一個分子的IgM激活補體的能力大于IgG。Clq與補體結(jié)合點橋聯(lián)后，其構(gòu)型發(fā)生改變，導(dǎo)致Clr和Cls的相繼活化。
Clr:Clr在C1大分子中起著連接Clq和Cls的作用。Clq啟動后可引起Clr構(gòu)型的改變，在活性的Clr,后者可使Cls活化。
Cls:Clr使Cls的肽鏈裂解，其中一個片段Cls具有酯酶活化，即CI的活性。此酶活性可被C1INH滅活。
在經(jīng)典途徑中，一旦形成Cls，即完成識別階段，并進入活化階段。
（二）活化階段
CI作用于后續(xù)的補體成分，至形成C3轉(zhuǎn)化酶（C42）和C5轉(zhuǎn)化酶（C423）的階段。
C4：C4是CI的底物。在Mg2+存在下，CI使C4裂解為C4a和C4b兩個片段，并使被結(jié)合的C4b迅速失去結(jié)合能力。CI與C4反應(yīng)之后能更好地顯露出CI作用于C2的酶活性部位。
C2：C2雖然也是CI的底物，但CI先在C4作用之后明顯增強了與C2的相互作用。C2在Mg2+存在下被CI裂解為兩個片段C2a和C2b。當C4b與C2a結(jié)合成C4b2b(簡寫成C42)即為經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。
C3：C3被C3轉(zhuǎn)化酶裂解在C3a和C3b兩個片段，分子內(nèi)部的疏酯基（-S-CO-）外露，成為不穩(wěn)定的結(jié)合部位。硫酯基經(jīng)加水分解，成為-SH和-COOH也可與細菌或細胞表面的-NH2和-OH反應(yīng)而共價結(jié)合。因此，C3b通過不穩(wěn)定的結(jié)合部位，結(jié)合到抗原抗體復(fù)合物上或結(jié)合到C42激活C3所在部位附近的微生物、高分子物質(zhì)及細胞膜上。這點，對于介導(dǎo)調(diào)理作用和免疫粘附作用具有重要意義。C3b的另一端是個穩(wěn)定的結(jié)合部位。C3b通過此部位與具有C3b受體的細胞相結(jié)合（圖3-2）。C3b可被I因子滅活。C3a留在液相中，具有過敏毒素活性，可被羥肽酶B滅活。
圖3-2 C3分子及其裂解產(chǎn)物生物活性示意圖
C3b與C42相結(jié)合產(chǎn)生的C423（C4b2b3b）為經(jīng)典途徑的C5轉(zhuǎn)化酶。至此完成活化階段。
（三）膜攻擊階段
C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后，繼而作用于后續(xù)的其他補體成分，最終導(dǎo)致細胞受損、細胞裂解的階段。
C5：C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5產(chǎn)生出C5a和C5b兩個片段。C5a游離于液相中，具有過敏毒素活性和趨化活性。C5b可吸附于鄰近的細胞表面，但其活性極不穩(wěn)定，易于衰變成C5bi。
C6～C9：C5b雖不穩(wěn)定，當其與C6結(jié)合成C56復(fù)合物則較為穩(wěn)定，但此C5b6并無活性。C5b6與C7結(jié)合成三分子的復(fù)合物C5b67時，較穩(wěn)定，不易從細胞膜上解離。
C5b67即可吸附于已致敏的細胞膜上，也可吸附在鄰近的，未經(jīng)致敏的細胞膜上（即未結(jié)合有抗體的細胞膜上）。C5b67是使細胞膜受損傷的一個關(guān)鍵組分。它與細胞膜結(jié)合后，即插入膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中。
若C5b67未與適當?shù)募毎そY(jié)合，則其中的C5b仍可衰變，失去與細胞膜結(jié)合和裂解細胞的活性。
C5b67雖無酶活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678。其中C8是C9的結(jié)合部位，因此繼續(xù)形成C5～9，即補體的膜攻擊單位，可使細胞膜穿孔受損。
目前已經(jīng)證明，不C5b、C6、C7結(jié)合到細胞膜下是細胞膜仍完整無損；只有在吸附C8之后才出現(xiàn)輕微的損傷，細胞內(nèi)容物開始滲漏。在結(jié)合C9以后才加速細胞膜的損傷過程，因而認為C9是C8的促進因子。（圖3-3）。
圖3-3 經(jīng)典途徑的激活
二、旁路激活途徑
旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處在于激活是越過了C1、C4、C2三種成分，直接激活C3繼而完成C5至C9各成分的連鎖反應(yīng)，還在于激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細菌的細胞壁成分—脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。旁路激活途徑在細菌性感染早期，尚未產(chǎn)生特異性抗體時，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。
（一）生理情況下的準備階段
在正常生理情況下，C3與B因子、D因子等相互作用，可產(chǎn)生極少量的C3B和C3bBb（旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后續(xù)的補體成分（圖3-4，左）。只有當H因子和I因子的作用被阻擋之際，旁路途徑方得以激活（圖3-4，右）。
C3：血漿中的C3可自然地、緩慢地裂解，持續(xù)產(chǎn)生少量的C3b，釋入液相中的C3b迅速被I因子滅活。
B因子：液相中緩慢產(chǎn)生的C3b在Mg2+存在下，可與B因子結(jié)合形成C3Bb。
D因子：體液中同時存在著無活性的D因子和有活性的D因子（B因子轉(zhuǎn)化酶）。D因子作用于C3bB，可使此復(fù)合物中的B因子裂解，形成C3bBb和Ba游離于液相中。C3bBb可使C3裂解為C3a和C3b，但烊際上此酶效率不高亦不穩(wěn)定，H因子可置換C3bBb復(fù)合物中的Bb,使C3b與Bb解離，解離或游離的C3b立即被I因子滅活。因此，在無激活物質(zhì)存在的生理情況下，C3bBb保持在極低的水平，不能大量裂解C3，也不能激活后續(xù)補體成分。但是這種C3的低速度裂解和低濃度C3bBb的形成，具有重大意義?？杀扔鳛樘幱凇凹谙疑?，一觸即發(fā)”的狀態(tài)。
(二)旁路途徑的激活
旁路途徑的激活在于激活物質(zhì)(例如細菌脂多糖、肽聚糖；病素感染細胞、腫瘤細胞，痢疾阿米巴原蟲等)的出現(xiàn)。目前認為，激活物質(zhì)的存在為C3b或C3bBb提供不易受H因子置換Bb，不受Ⅰ因子滅活C3b的一種保護性微環(huán)境，使旁路激活途徑從和緩進行的準備階段過渡到正式激活的階段（圖3-4）。
.
圖3-4 旁路途徑的激活
左：在正常后理情況下，可產(chǎn)生出少量C3bBb，但迅即被激活。
右：在激活物存在下，C3b不易被I因子滅活，C3bBb中的Bb不易被H因子置換，使激活過程得以進行。
P因子：P因子舊稱備解素（properdin）。正常血漿中也有可以互相轉(zhuǎn)換的兩種P因子，P和P。C3bBb的半衰期甚短，當其與P因子結(jié)合成為C3bBbP時，半衰期可延長。這樣可以獲得更為穩(wěn)定的、活性更強的C3轉(zhuǎn)化酶。
C3bBb3b:C3bBb與其裂解C3所產(chǎn)生的C3b可進一步形成多分子復(fù)合物C3bBb3b。C3bBb3b像經(jīng)典途徑中的C5轉(zhuǎn)化酶C423一樣，也可使C5裂解成C5a和C5b。后續(xù)的C6～C9各成分與其相互作用的情況與經(jīng)典途經(jīng)相同。
（三）激活效應(yīng)的擴大
C3在兩條激活途徑中都占據(jù)著重要的地位。C4是血清中含量最多的補體成分，這也正是適應(yīng)其作用之所需。不論在經(jīng)典途徑還是在旁路途徑，當C3被激活物質(zhì)激活時，其裂解產(chǎn)物C3b又可在B因子和D因子的參與作用下合成新的C3bBb。后者又進一步使C3裂解。由于血漿中有豐富的C3，又有足夠的B因子和Mg2+，因此這一過程一旦被觸發(fā)。就可能激活的產(chǎn)生顯著的擴大效應(yīng)。有人稱此為依賴C3Bb的正反饋途徑，或稱C3b的正反饋途徑（圖3-5）。
圖3-5 C3b的正反饋途徑
三、兩條激活途徑的比較
補體的兩條激活途徑有共同之處，又有各自的特點。在補體激活過程中，兩條途徑都是補體各成分的連鎖反應(yīng)，許多成分在相繼活化后被裂解成一大一小兩個片段；不同的片段或片段的復(fù)合物可在靶細胞表面向前移動，如C42，C423，C5b,C567,雖亦可原始的激活部位就地形成復(fù)合物，但仍以移動為主，在激活過程中，補體成分和（或）其裂解產(chǎn)物組成更大的復(fù)合物，同時又都在擴大其激活效應(yīng)，這一過程可形象地比喻為“滾雪球”。
兩條途徑的不同之處參見表3-4及圖3-6。
圖3-6 兩條激活途徑的比較
表3-4 兩條激活途徑的主要不同點
| 比較項目 | 經(jīng)典活途徑 | 旁路激活途徑 |
| 激活物質(zhì) | 抗原與抗體（IgM、IgG3、IgG1、IgG2）形成的復(fù)合物 | 細胞脂多糖、凝聚的IgG、IgA等 |
| 參與的補體成分 | C1～C9 | C3，C5～C9，B因子，D因子，P因子等 |
| 所需離子 | Ca2+,Mg2+ | Mg2+ |
| C3轉(zhuǎn)化酶 | C42（C4b2b） | C3bBb |
| C5轉(zhuǎn)化酶 | C423(C4b2b3b) | C3bBb3b |
| 作用 | 參與特異性體液體免疫的效應(yīng)階段 | 參與非特異性免疫，在感染早期即發(fā)揮作用 |
四、補體激活過程的調(diào)節(jié)
機體通過一系列的復(fù)雜的因素，調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的激活過程，使之反應(yīng)適度。例如經(jīng)C3b的正反饋途徑即可擴大補體的生物學效應(yīng)。但補體系統(tǒng)若過度激活，不僅無益地消耗大量補體成分，使機體抗感染能力下降；而且在激活過程中產(chǎn)生的大量行物活性物質(zhì)，會使機體發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng)或造成組織損傷，引起病理過程。這種過度激活及其所造成的不良后果，可通過調(diào)控機制而避免。這種調(diào)控機制包括補體系統(tǒng)中某些成分的裂解產(chǎn)物易于自行衰變以及多種滅活因子和抑制物的調(diào)節(jié)作用。
（一）自行衰變調(diào)節(jié)
某些補體成分的裂解產(chǎn)物極不穩(wěn)定，易于自行衰變，成為補體激活過程中的一種自控機制。例如C42復(fù)合物中的C2b自行衰變即可使C42不再能持續(xù)激活C3，從而限制了后續(xù)補體成分的連鎖反應(yīng)。C5b亦易于自行衰變，影響到C6～C9與細胞膜的結(jié)合。
（二）體液中滅物質(zhì)的調(diào)節(jié)
血清中含有多種補體成分的抑制或滅活特定的補體成分。
CI抑制物：CI抑制物（Ci inhibitor,CIINH）可與CI不可逆地結(jié)合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，即不再形成C42（C3轉(zhuǎn)化酶），從而阻斷或削弱后續(xù)補體成分的反應(yīng)。遺傳性CIINH缺陷的患者，可發(fā)生多以面部為中心的皮下血管性水腫，并常以消化道或呼吸道粘膜的局限性血管性水腫為特征。其發(fā)生機制是CI未被抑制，與C4、C2作用后產(chǎn)生的C2a(舊稱C2b的小片段)為補體激肽，或增強血管通透性，因而發(fā)生血管性腫。
CIINH缺陷時，C4、C2接連不斷地被活化，故體內(nèi)C4、C2水平下降；因其不能在固相上形成有效的C42（C3轉(zhuǎn)化酶），所以C3及其后續(xù)成分不被活化。因此本病不像C3～C8缺陷那樣容易發(fā)生感染。
大部分CIINH缺陷病人與遺傳有關(guān)，另有約15%的病人無遺傳史，其CIINH雖有抗原性但無活性（部分可產(chǎn)生正常CIINH，并非完全缺陷）。前者稱為I型血管性水腫，后者稱為Ⅱ型血管性水腫（Alsenz等，1987）。
血管性水腫可用提純的CIINH治療，據(jù)稱有效，亦可給以男性激素制劑以促進肝合成CIINH，預(yù)防水腫的發(fā)生。
C4結(jié)合蛋白：C4結(jié)合蛋白（C4 binding protein, C4bp）能競爭性地抑制C4b與C2b結(jié)合，因此能抑制C42（C3轉(zhuǎn)化酶）的形成。
I因子：I因子又稱C3b滅活因子（C3b inactivator, C3b INA）能裂解C3b，使其成為無活性的C3bi，因而使C42及C3bBb失去與C3b結(jié)合形成C5轉(zhuǎn)化酶的機會。
當遺傳性I因子缺陷時，C3b不被滅活而在血中持續(xù)存在，可對旁路途徑呈正反饋作用，陸續(xù)使C3裂解并產(chǎn)生出更多的C3b。因此血中C3及B因子的含量因消耗而降低。當發(fā)生細菌性感染時，因補體系統(tǒng)主要成分C3和B因子嚴重缺乏，削弱了抗感染作用，可因條件致病菌惹發(fā)嚴重的甚至致命性后果。
H因子：H因子雖能滅活C3b,但不能使C3bBb中的C3b滅活。H因子（factor H）不僅能促進I因子滅活C3b的速度，更能競爭性地抑制B因子與C3b的結(jié)合，還能使C3b從C3bBb中致?lián)Q出來，從而加速C3bBb的滅活。由此可見，I因子和H因子在旁路途徑中，確實起到重要的調(diào)節(jié)作用。
S蛋白：S蛋白（Sprotein）能干擾C5b67與細胞膜的結(jié)合。C5b67雖能與C8、C9結(jié)合，但它若不結(jié)合到細胞膜（包括靶細胞的鄰近的其他細胞）上，就不會使細胞裂解。
C8結(jié)合蛋白：C8結(jié)合蛋白(C8binding protein,C8bp)又稱為同源性限制因子（homologousrestriction factor,HRF）。C56與C7結(jié)合形成C567即可插入細胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)之中，但兩者結(jié)合之前，可在體液中自由流動。因此，C567結(jié)合的細胞膜不限于引起補體激活的異物細胞表面，也有機會結(jié)合在自身的細胞上，再與后續(xù)成分形成C5～9大分子復(fù)合物，會使細胞膜穿孔受損。這樣會使補體激活部位鄰近的自身細胞也被殃及。
C8bp可阻止C5678中的C8與C9的結(jié)合，從而避危及自身細胞膜的損傷作用。C8分子與C8bp之間的結(jié)合有種屬特異性，即C5678中的C8與同種C8bp反應(yīng)；但與異性種動物的C8不反應(yīng)，所以又稱為HRF。據(jù)稱C8bp也能抑制NK細胞和Tc細胞的殺傷作用，值得注意。
 補體系統(tǒng)的組成和理化性質(zhì) | 補體受體及其免疫學功能  |
| 關(guān)于“醫(yī)學免疫學/補體系統(tǒng)的激活”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |