臨床生物化學(xué)/其它糖代謝異常

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臨床生物化學(xué)

糖代謝紊亂
- 糖代謝的先天性異常
  - 糖原代謝先天性異常
  - 糖分解代謝途徑的先天異常
  - 其它糖代謝異常

6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD）催化6-磷酸葡萄糖脫氫生成6-磷酸葡萄內(nèi)脂，脫下的氫由NADP接受。此步反應(yīng)是磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵部位，所產(chǎn)生的NADPH在維持紅細(xì)胞的正常形態(tài)與功能方面起了重要作用。

G-6-PD缺乏病是伴性遺傳性疾病，臨床并不罕見。女性雜合子含有兩族紅細(xì)胞：一族酶活性正常，另一族缺乏G-6-PD。輕型G-6-PD缺乏病人紅細(xì)胞中G-6-PD活性比正常人低10倍。在一般情況下磷酸戊糖途徑提供的NADPH還能維持還原型谷胱甘肽的水平，保證紅細(xì)胞的正常形態(tài)與功能。當(dāng)紅細(xì)胞中NADPH的需要量增加，如服用抗瘧疾藥撲瘧喹啉時(shí)，正常人不會(huì)有什么危害，而G-6-PD缺乏病人紅細(xì)胞中磷酸戊糖途徑的代謝速度則不能相應(yīng)增加，提供的NADPH不能保證維持還原型谷胱甘肽所應(yīng)有的水平，可引起嚴(yán)重的溶血性貧血，俗稱蠶豆黃。

（二）先天性家族性非溶血性黃疸

人類先天性家族性非溶血性黃疸（Grigler-Najjar綜合征）是由于缺乏UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，使膽紅素不能與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成結(jié)合膽紅素，使膽紅素以不易運(yùn)輸和排泄的游離形在體內(nèi)堆積所致的先天性疾病。

正常人通過(guò)糖醛酸途徑產(chǎn)生葡萄糖醛酸，后者在UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，可與內(nèi)源性如類固醇、膽紅素和外源性如藥物等物質(zhì)結(jié)合，生成相應(yīng)的葡萄糖苷酸化合物。結(jié)合型的葡萄糖苷酸化合物具有較強(qiáng)的酸性，在生理pH下有較高的溶解度，易于運(yùn)輸排泄。這在體內(nèi)類固醇激素的滅活和膽紅素的代謝，以及許多生物轉(zhuǎn)化作用中具有重要意義。而病人因先天缺乏此酶，使其不但對(duì)膽紅素代謝造成異常，同時(shí)也缺乏結(jié)合外源性物質(zhì)生成葡萄糖苷酸化合物的能力。

（三）果糖代謝異常

果糖是食物中糖的一部分，主要來(lái)自蔗糖。從腸道吸收的果糖大部分在肝內(nèi)通過(guò)1-磷酸果糖（F-1-P）途徑代謝。代謝途徑見圖3-9。果糖代謝障礙是因與果糖代謝有關(guān)的酶缺乏所致。

果糖代謝途徑

圖3-9 果糖代謝途徑

1.實(shí)質(zhì)性果糖尿（essentialfructosuria）又稱為原發(fā)性果糖尿癥，它是由于果糖激酶缺乏所引起的常染色體隱性遺傳疾病。正常人血中果糖比葡萄糖代謝快，其半壽期果糖為20分鐘，葡萄糖為45分鐘一次服用50g果糖后，通常在2小時(shí)之內(nèi)血中果糖濃度就降至空腹水平（0-0.44mmol/L）。果糖激酶缺乏者一次服用50g果糖后，病人血中果糖濃度異常高，2小時(shí)內(nèi)果糖仍未消失，并出現(xiàn)果糖尿。此型果糖尿又稱為Ⅰ型果糖尿。病人無(wú)低血糖表現(xiàn)，這是因?yàn)椴∪藱C(jī)體內(nèi)葡萄糖與乳糖代謝均正常。

2.果糖不耐受（fructoseintolerance）此病為常染色體隱性遺傳性疾病，雜合子無(wú)癥狀。多數(shù)病人在斷奶后給予蔗糖飲食時(shí)才發(fā)病，嚴(yán)重病例可致死亡。有些病例可由于手術(shù)前后給予果糖或靜脈注射山梨醇引起嚴(yán)重肝、腎損傷時(shí)才發(fā)現(xiàn)。

果糖不耐受癥的臨術(shù)表現(xiàn)可明顯不同。在嬰兒可表現(xiàn)為嘔吐、進(jìn)食少、肝大、精神淡漠、生長(zhǎng)停滯等。病人尿分析有果糖、葡萄糖等還原物質(zhì)，多數(shù)病人有蛋白尿、非特異的氨基酸尿以及血漿轉(zhuǎn)酶活性增高。有的病兒伴有其它肝、腎損害指標(biāo)。在大齡兒童或成人則無(wú)癥狀，只在進(jìn)甜食后，可有腹部不適、嘔吐或腹瀉。果糖不耐受的一個(gè)重要特征是服用果糖后出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，病人即使肝糖原儲(chǔ)備豐富也會(huì)在此時(shí)發(fā)生低血糖，這是由于過(guò)量的1-磷酸果糖抑制了肝磷酸化酶所致。

此癥是由于1-磷酸果糖醛縮酶（醛縮酶B）缺陷引起，病人肝內(nèi)1-磷酸果糖醛縮酶活性幾乎完全缺失，而1，6-二磷酸果糖醛縮酶活性降低50％以上，造成肝內(nèi)1-磷酸果糖的堆積及Pi和ATP的消耗。由于Pi大量消耗，肝線粒體氧化磷酸化減少，造成ATP缺乏。后者缺乏使肝細(xì)胞ATP依賴性離子泵功能障礙，膜內(nèi)外離子梯度不能維持，細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)容物外溢。

3.1，6-二磷酸果糖酶缺乏癥此癥為常染色體隱性遺傳病，多在嬰兒時(shí)發(fā)病。病兒表現(xiàn)為肌無(wú)力、嘔吐、嗜睡、生長(zhǎng)停滯和肝腫大等，感染可促使急性發(fā)作。若不治療，在嬰兒期就可死亡。

實(shí)驗(yàn)室檢查可見空腹血糖低，即空腹性低血糖、酮血癥、乳酸血癥和血漿丙氨酸水平增高。診斷依據(jù)低血糖癥，確診需用肝、腎、腸活檢標(biāo)本測(cè)定該酶活性。

治療主要通過(guò)食物療法，食含果糖少的食物，少吃多餐，避免饑餓，一般療效還可以，預(yù)后尚可。

5.半乳糖血癥半乳糖在體內(nèi)的正常代謝途徑如圖3-10所示。

影響半乳糖利用的各種因素均可引起半乳糖血癥（galactosemia），但遺傳性半乳糖血癥主要有兩種。

1-磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶所致的半乳糖癥是最多見的遺傳性半乳糖血癥，其為常染色體隱性遺傳疾病?；颊甙肴樘谴x終止于1-磷酸半乳糖階段。雜合子病人此酶僅活性低下，但如果不持續(xù)服用半乳糖飲食，酶活性還可以維持健康。而純合子病人此酶完全缺乏，如食用富含半乳糖的食物，病人會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重病變，甚至死亡。如果及時(shí)停用含半乳糖的食物，病人除智力障礙外，其他的各種癥狀均可消失。此型半乳糖血癥臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)停滯，喂奶后嘔吐和腹瀉，繼而出現(xiàn)黃疸、溶血、肝大、智力障礙，檢查中可見患兒血清半乳糖水平明顯升高，尿中出現(xiàn)半乳糖，紅細(xì)胞中1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏?；純哼M(jìn)食半乳糖或乳糖后，常伴有低血糖和高半乳糖血癥。

半乳糖代謝途徑

圖3-10 半乳糖代謝途徑

另一種遺傳性半乳糖血癥是由于半乳糖激酶缺乏所致，此型癥狀較輕，新生兒期不表現(xiàn)癥狀，往往發(fā)生白內(nèi)障后才被確診。

半乳糖血癥的危害不是由于缺乏某種必需物質(zhì)，而是由于產(chǎn)生毒性物質(zhì)所致。半乳糖還原產(chǎn)物－半乳糖醇，在細(xì)胞內(nèi)高濃度，如貯積于晶體，將吸收水進(jìn)入晶體，造成晶體腫脹、混濁，引起白內(nèi)障。此外1-磷酸半乳糖可能是某些毒性物質(zhì)的前體，或者高濃度時(shí)本身就具有毒性作用。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，1-磷酸半乳糖可抑制磷酸葡萄糖變位酶和G-6-P酶的活性。

（四）粘多糖沉積癥

因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代謝障礙，將導(dǎo)致產(chǎn)生各種類型的粘多糖沉積癥（mucopo-lysaccharidoses）。其特征是過(guò)多的寡聚糖堆積與排泄。由表3-7可知，各型粘多糖沉積癥的代謝基礎(chǔ)相似，但遺傳類型和臨床表現(xiàn)各不相同。

表3-7 粘多糖沉積癥的酶缺陷

名稱	代號(hào)	酶缺陷	酶學(xué)測(cè)定樣品	生化改變	遺傳特性
Hurler，Scheie綜合征	MPSⅠ	α-L-艾杜糖酸苷酶	成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、組織、羊水細(xì)胞	尿和組織中DS、HS增多，成纖維細(xì)胞中DS增加	常染色體隱性
Hunter綜合征	MPSⅡ	艾杜糖醛酸硫酯酶	血清、成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、組織、羊水、羊水細(xì)胞	同上	X連隱性
Sanfilippo綜合征A	MPSⅢA	HS-N-硫酸酯酶（硫酰胺酶）	成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、組織、羊水細(xì)胞	HS在尿中和組織中增多、DS在成纖維細(xì)胞中增多	常染色體隱性
Sanfilippo綜合征B	MPSⅢB	α-N乙酰葡萄胺苷	血清、成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、組織、羊水細(xì)胞	HS出現(xiàn)于尿中	同上
Sanfilippo綜合征C	MPSⅢC	乙?；?/a>轉(zhuǎn)移酶	成纖維細(xì)胞	HS出現(xiàn)于尿中	同上
Morquio綜合征	MPSⅣ	N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶	成纖維細(xì)胞	KS和CS出現(xiàn)于尿中	同上
Morquio綜合征		β-半乳糖甘酶	成纖維細(xì)胞	KS出現(xiàn)于尿中
Maroteaux-Lamy綜合征	MPSⅥ	N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶（芳香硫酸酯酶B）	成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、組織、羊水細(xì)胞	DS出現(xiàn)于尿中	同上
β-葡糖醛酸苷酶缺乏癥無(wú)名疾病	MPSⅦ	β-葡糖醛酸苷酶	血清、成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞、羊水細(xì)胞	DS、HS（±）出現(xiàn)于尿中	同上
無(wú)名疾病	MPSⅧ	N-乙酰葡糖胺6-硫酸酯酶	成纖維細(xì)胞	KS和HS（±）出現(xiàn)于尿中	同上