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臨床生物化學(xué)

治療藥物監(jiān)測(cè) 藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用 藥動(dòng)學(xué)模型 單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 二室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 非線性動(dòng)力學(xué)

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（一）單劑靜脈注射

⒈模式圖及藥-時(shí)關(guān)系單室模型的藥物可迅速在體內(nèi)達(dá)到分布平衡，故可不考慮分布的影響。靜脈注射用藥時(shí)，藥物直接迅速進(jìn)入血液，因此也不受吸收的影響。此時(shí)體內(nèi)藥量將僅受包括生物轉(zhuǎn)化和排泄在內(nèi)的消除影響，可建立如下模式圖。

圖9-2 單室模型單劑靜脈注射模式圖

圖9-2中x₀為劑量，x_t為t時(shí)體內(nèi)藥量，C_t表示t時(shí)的血藥濃度，V為表觀分布容積，k為消除速率常數(shù)。當(dāng)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除時(shí)，體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的微分方程為：

dx/dt＝－kX式⑴

積分得X＝X₀e^-kt式⑵

因體內(nèi)藥量不可能直接測(cè)定，故引入比例常數(shù)：表觀分布容積V，以便用血藥濃度表示，即V＝X/C，所以X＝VC。代入式⑵可得

CC₀e^-kt式⑶

式⑶取對(duì)數(shù)得IgC＝IgC₀－kt/2.303式⑷

⑶和⑷式即為單室模型單劑靜脈注射給藥時(shí)的藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式。

⒉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及計(jì)算

⑴藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式：從式⑷可看出，當(dāng)血藥濃度以對(duì)數(shù)表示時(shí)，與時(shí)間t的關(guān)系為簡(jiǎn)單的直線關(guān)系。因此，在靜脈注射藥物后不同時(shí)間取血，測(cè)定血藥濃度。根據(jù)血藥濃度對(duì)數(shù)值及相應(yīng)時(shí)間，以圖解法或線性回歸法（最小二乘方法），即可求得如式⑷的直線方程（圖9-3）。

圖9-3 單劑靜脈注射血藥濃度－時(shí)間關(guān)系示意圖

IgC＝a－bt

此直線方程與縱軸的截距a＝IgC₀，故C₀＝Ig^-1a；而斜率b＝k/2.303，可計(jì)算出消除速率常數(shù)：

k＝2.303b。

⑵消除速率常數(shù)：消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant，k）表示單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分比，單位為時(shí)間的倒數(shù)。如某藥的k＝0.2h^-1，表示機(jī)體每小時(shí)可消除該小時(shí)起點(diǎn)時(shí)體內(nèi)藥量的20％，此即一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的恒比消除特點(diǎn)。此時(shí)雖然單位時(shí)間消除的百分比不變，但隨著時(shí)間的推移，體內(nèi)藥量逐漸減少，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量也逐漸減少，而不是恒定不變的，消除速率常數(shù)是反映體內(nèi)藥物消除快慢的一個(gè)重要參數(shù)。必須指出，一個(gè)藥物的消除速率常數(shù)在不同的個(gè)體間存在差異，但對(duì)同一個(gè)體來說，若無明顯的影響藥物體內(nèi)過程的生理化、病理性變化，則是恒定的，并與該藥的劑型、給藥途徑、劑量（只要在一級(jí)動(dòng)力學(xué)范圍內(nèi)）無關(guān)。

⑶半壽期：藥動(dòng)學(xué)中的半壽期（halflife，t_1/2）通常是指血漿消除半壽期，即血漿中藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。根據(jù)這一定義，當(dāng)t＝t_1/2時(shí)，C₀＝2C，代入式⑷并整理可得

t_1/2＝0.693/k式⑸

從式⑸可看出，由于一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)時(shí)，k為一常數(shù)，半壽期亦為一常數(shù)。半壽期恒定不變，是一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的又一特征。和消除速率常數(shù)一樣，半壽期也是衡量藥物消除快慢的又一臨床常用參數(shù)，二者的關(guān)系如式⑸所表達(dá)。在藥物的臨床藥動(dòng)學(xué)參數(shù)資料中，常告知半壽期，只要知道半壽期，根據(jù)式⑸即可求得消除速率常數(shù)k值。半壽期在指導(dǎo)用藥方案的制定中，有較大意義，將在后面討論。

⑷表現(xiàn)分布容積：如前所述，表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，V）是為了用血藥濃度計(jì)算體內(nèi)藥量而引入的比例常數(shù)，表示假設(shè)體內(nèi)藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。前已談到藥物在體內(nèi)分布可達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，但并非均勻一致，因此表觀分布容積僅是一理論容積，并不代表真實(shí)的解剖或生理空間。但只要知道某藥的表觀分布容積V，應(yīng)用測(cè)定的血藥濃度，即可根據(jù)X_t＝C_t.V，計(jì)算得實(shí)際工作中無法測(cè)定的任一時(shí)刻體內(nèi)的藥量，并可按上式計(jì)算出欲達(dá)某一血藥濃度C所需使用的劑量X＝CV。此外，表現(xiàn)分布容積還可用于評(píng)估藥物在體內(nèi)的分布特點(diǎn)。人的總體液量約0.6L/kg體重，若某藥的V遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.6L/kg體重，提示該藥主要分布于細(xì)胞內(nèi)，被某組織、臟器主動(dòng)攝取或?qū)δ承┙M織成分有特殊親和力，致使包括血漿在內(nèi)的細(xì)胞外液中濃度低。大多數(shù)弱堿性藥由于細(xì)胞內(nèi)液比細(xì)胞外液偏酸而存在這一情況，如奎尼丁的表觀分布容積可超出2L/kg體重。反之，若某藥表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于0.6L/kg體重，則其主要分布于血漿等細(xì)胞外液中。多數(shù)弱酸性藥便是如此，如水楊酸的表觀分布容積僅0.2L/kg體重。

單室模型靜脈注射用藥時(shí)V的求算可采用外推法，即根據(jù)前面介紹的藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式求得t＝0時(shí)的C₀值及注射劑量X₀，按V＝X₀/C₀而計(jì)算出。其單位最常采用容積單位/kg體重。同前述藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一樣，V也是僅取決于藥物本身的理化性質(zhì)、體內(nèi)分布特點(diǎn)，而與該藥劑型、用藥方式、并在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)范圍內(nèi)與劑量都無關(guān)。在所有藥動(dòng)學(xué)參數(shù)中，V和k是兩個(gè)最基本的參數(shù)。

⑸清除率：藥物清除率（clearance，Cl）是指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體從血漿中消除某種藥物的總能力，其數(shù)值即等于該時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少體積血漿中的該藥完全消除。與k和t_1/2相同，Cl也是衡量體內(nèi)藥物消除快慢的一個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但與k和t_1/2不同，Cl以具體的解剖生理學(xué)概念來表示，可更直觀形象地反映機(jī)體對(duì)藥物的消除能力。由于藥物在體內(nèi)按血漿濃度分布的總體積為V，而k表示單位時(shí)間內(nèi)藥物被消除的分?jǐn)?shù)，故代表單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能消除多少體積血漿藥物的清除率可按Cl＝Vk計(jì)算，單位為體積單位/時(shí)間單位。

⑹曲線下面積：血藥濃度-時(shí)間曲線與縱軸和橫軸間圍成的范圍面積即曲線下面積（areaundertheC-tcurve，AUC），單位為濃度單位×?xí)r間單位。由于任何藥物不論以何種劑型或途徑用藥，進(jìn)入體內(nèi)后，只要是同一種藥物分子，其消除均相同。因此AUC是評(píng)估進(jìn)入體內(nèi)藥量多少的一個(gè)客觀指標(biāo)。在后面介紹的生物利用度的計(jì)算，以及近年建立的非模式消除動(dòng)力學(xué)分析矩量法（statisticalmomenttheory）中，均有重要意義。

AUC的計(jì)算方法有稱重法、梯形法和積分法3種。其中稱重法為剪下曲線下紙片稱取重量，除以單位面積紙片的重量，即為該曲線的AUC。該法較不準(zhǔn)確，現(xiàn)已少用。下面介紹后兩種計(jì)算方法。

1）梯形法：如圖9-4所示，可將曲線下范圍分做若干個(gè)等高梯形，分別計(jì)算各個(gè)梯形面積累加而成。即：

圖9-4 單劑靜脈注射時(shí)的藥-時(shí)曲線下面積

此法不論何種房室模型及何種途徑給藥均適用。但本法只能求算測(cè)定血藥濃度的時(shí)間范圍內(nèi)的AUC。

2）積分法：當(dāng)藥-時(shí)曲線按足夠小的時(shí)間間隔dt劃分時(shí)，可視做若干個(gè)矩形，每個(gè)矩形的面積分別為C.dt，將其積分得：

藥動(dòng)學(xué)中積分法求算的AUC，均表示曲線隨時(shí)間無限外延，直至體內(nèi)藥量完全消除時(shí)的面積。此外式⑺僅適用于單室模型、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單劑靜脈注射給藥的情況。

（二）恒速靜脈滴注

恒速靜脈滴注用藥，是臨床特別是危重癥搶救中常用的方法。此時(shí)通過TDM工作，制定和調(diào)整滴注藥物速度，對(duì)確保搶救效果有重要意義。

⒈模式圖和藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式恒速靜脈滴注與單劑靜脈注射不同，此時(shí)藥物一方面以恒速的零級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)入體內(nèi)，另一方面又以恒比的一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式從體內(nèi)消除（圖9-5）。

圖9-5 單室模型恒速靜脈滴注模式圖

圖中R₀為滴注速度，R₀＝X₀/t₀，X₀為t₀時(shí)間內(nèi)滴注入體內(nèi)的總藥量。余參數(shù)意義同圖9-2。此時(shí)體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的微分表達(dá)式為：

dx/dt＝R₀－kX積分得X＝R₀/k(l-e^-kt)式⑻

或C＝R₀/Vk(l-e^-kt)式⑼

式⑻、⑼即為恒速靜脈滴注、單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時(shí)間變化的基本表達(dá)式。

⒉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及計(jì)算

⑴穩(wěn)態(tài)血藥濃度：穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration，C_ss）指單位時(shí)間內(nèi)自體內(nèi)消除的藥量與進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等時(shí)的血藥濃度。此時(shí)，血藥濃度將維持在坪值或波動(dòng)在一定范圍內(nèi)（多劑分次給藥時(shí)）。恒速靜脈滴注時(shí)，只要滴注速度R₀能使體內(nèi)藥量保持在一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除范圍內(nèi)，則當(dāng)t→∞時(shí)，式⑼中e^-kt→0，式⑼可寫作

C_ss＝R₀/（k.V）式⑽

從式⑽可看出，由于k、V都是常數(shù)，恒速滴注時(shí)，R₀也不變，故此時(shí)血藥濃度亦為一常量，即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。并且從式⑽還可看出，C_ss高低僅與R₀成正比。這也是只要滴注速度得當(dāng)，長(zhǎng)期靜脈恒速滴注，血藥濃度不會(huì)無限上升產(chǎn)生毒性反應(yīng)的原因。此外，知道某藥的k、V值及達(dá)到治療作用所需的C_ss后，則可根據(jù)式⑽計(jì)算出所需的滴注速度R₀＝C_ss.k.V，需指出的是，當(dāng)恒速靜脈滴注藥物用于搶救心衰或休克病人時(shí)，隨著血流動(dòng)力學(xué)的改善，病人的k及V均可改變，必須通過TDM及時(shí)調(diào)整滴注速度，以保持在所需的C_ss。

若將時(shí)間用半壽期數(shù)n表示，即t＝nt_1/2＝0.693n/k，應(yīng)用前面學(xué)過的公式，可得到達(dá)穩(wěn)態(tài)前血藥濃度C與C_ss的關(guān)系：

C＝C_ss［1－（1/2）ⁿ］式⑾

從式⑾可計(jì)算出恒速靜脈滴注經(jīng)過5個(gè)半壽期，血藥濃度可達(dá)C_ss的96.8％，6個(gè)半壽期達(dá)98.4％。因此，臨床上通常視恒速靜脈滴注經(jīng)過5-6個(gè)半壽期后，達(dá)到了穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

⑵靜脈滴注的負(fù)荷劑量：從上可知，為達(dá)C_ss，至少需恒速靜脈滴注5-6個(gè)半壽期以上。而臨床搶救中常需迅速達(dá)到有效血藥濃度，此時(shí)可考慮使用負(fù)荷劑量法。負(fù)荷劑量（loadingdose，D）是為了迅速或立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度而首先使用的增大劑量。靜脈滴注用藥時(shí)，有下面兩種負(fù)荷劑量法。

1）先靜脈注射一負(fù)荷劑量，立即達(dá)C_ss，繼之以恒速滴注維持。根據(jù)前面所學(xué)知識(shí)可得D＝C_ss.V＝R₀/k。故根據(jù)治療濃度確定的所需C_ss和該藥的V，或?yàn)檫_(dá)所需C_ss計(jì)算出的恒速滴注速度R₀和該藥的k，即可按上式求得所需D，靜脈推注后，立即改為R₀速度恒速滴注，便可立即達(dá)到C_ss并維持之。

2）先快速滴注t時(shí)間，迅速達(dá)所需C_ss水平，再改為恒定的慢速滴注維持。此法較上法安全，尤適用于毒性大、治療濃度與中毒濃度接近的藥物。此時(shí)可根據(jù)下式（推導(dǎo)從略）計(jì)算出所需的負(fù)荷速度R₀^*：

R₀^*＝R₀/l-e^-kt式⑿

式中R₀為達(dá)所需C_ss計(jì)算出的恒定慢速滴注速度，t為計(jì)劃的負(fù)荷滴注時(shí)間。按R₀^＊滴注t時(shí)間后，血藥濃度即可迅速升至C_ss水平，調(diào)整滴注速度為R₀，即可維持在C_ss水平。

⑶其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算：若已知某藥其它方式用藥時(shí)的有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，前已述及也可用于恒速靜脈滴注。當(dāng)需通過恒速靜脈滴注計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，可使用終止滴定法。即在恒速靜脈滴注t時(shí)間后，停止滴注，以t時(shí)間為零時(shí)，測(cè)定隨后幾個(gè)不同的時(shí)點(diǎn)（t’）的血藥濃度，同前靜脈注射法求得直線方程：

IgC_t＝

應(yīng)注意此式的t為開始滴注到停止滴注的時(shí)間。然后根據(jù)下列各式：

分別計(jì)算出各有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

（三）血管外單劑用藥

⒈模式圖和藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式口服、肌肉或皮下注射用藥時(shí)，和前面討論的血管內(nèi)給藥不同。此時(shí)即存在藥物從用藥部位吸收進(jìn)入血液的過程，也存在藥物自體內(nèi)（血液）消除的影響。由于絕大多數(shù)藥物均是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式吸收，故上述兩個(gè)過程都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)行。其模式圖如下（圖9-6）：

X_a：t時(shí)吸收部位藥量

K_a：吸收速率常數(shù)其它參數(shù)同圖9-3

圖9-6 血管外用藥模式圖

根據(jù)上述關(guān)系及模式圖，可建立如下微分方程組：

dx_a/dt=-K_a.X_a（吸收部位藥物衰減速率）

dx_a/dt=-K_a.X_a--K.X（血液等藥物分布室內(nèi)藥物衰減速率）

解此微分方程組得

若考慮口服時(shí)吸收不完全而引入吸收分?jǐn)?shù)F，則：

式⒀即為單劑血管外用藥時(shí)，血管濃度隨時(shí)間變化的基本表達(dá)式。

⒉藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及計(jì)算通過血管外用藥計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)多用殘數(shù)法（methodofresidual）。該法基本指導(dǎo)思想是，以血管外用藥能獲治作用的藥物，必然K_a＞＞k，才有可能在體內(nèi)達(dá)到治療血藥濃度，因此，當(dāng)t足夠大時(shí)，首先e^-kat→0此時(shí)式⒀可寫作：

C＝A.e^-kt取對(duì)數(shù)得lgC＝lgA－kt/2.303

也就是說單劑血管外用藥時(shí)，經(jīng)過一段時(shí)間后，其血藥濃度的變化可視做只受消除的影響，即進(jìn)入消除相（圖9-7）。

此時(shí)按前面介紹的單劑靜脈注射藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算法，可求得A、k和消除t_1/2。而在進(jìn)入消除相以前的時(shí)間內(nèi)，血藥濃度為吸收和消除兩因素共同作用的結(jié)果。若將式⒀展開移項(xiàng)則得

A.e^-kt-C=A.e^-kat,令C_r=A.e^-kt-C,

圖9-7 單劑血管外用藥血藥

濃度-時(shí)間關(guān)系及藥動(dòng)力學(xué)求算示意圖

Cr為消除相外推段某時(shí)點(diǎn)血藥濃度減去該時(shí)點(diǎn)實(shí)測(cè)濃度的殘數(shù)或差值（注意不是對(duì)數(shù)值相減）。則：

C_r=A.e-k_at，取對(duì)數(shù)得TgC_r＝IgA－k_at/2.303

此即分布相藥-時(shí)關(guān)系的表達(dá)式（圖9-6），同理可求算得k_a和吸收t_1/2。

在計(jì)算其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)時(shí)，反映藥物被機(jī)體吸收利用程度的吸收分?jǐn)?shù)F，即生物利用度（bioavailability）是必須首先先知道的。血管外注射用藥時(shí)，一般均視為F＝1。而現(xiàn)在多數(shù)口服藥在說明書中已告知F值，否則需根據(jù)某藥口服時(shí)AUC與該藥同劑量靜脈注射時(shí)的AUC相比計(jì)算出?？诜r(shí)的AUC可用前述梯形法，或按下列積分法公式求得：

其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算見下。

⑴表觀分布容積：

⑵清除率：Cl＝k.V

⑶達(dá)峰時(shí)間（timeofthepeakconcentration，t_p）：即血管外給藥時(shí)，達(dá)到最高濃度所需時(shí)間。由于在此時(shí)，血藥濃度變化速率dC/dt＝0，故可推導(dǎo)出：

⑷峰濃度（maximumconcentration，C_max）：將t_p代入式⒀可得：

（四）多次用藥

為保持或鞏固療效，臨床常需反復(fù)多次較長(zhǎng)期用藥。此時(shí)體內(nèi)藥量或血藥濃度將出現(xiàn)如圖9-8所示的波動(dòng)式上升，每次用藥間隔中出現(xiàn)從峰值向谷值的變化。若體內(nèi)藥量不超過一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)范圍，隨著用藥次數(shù)增多，血藥濃度逐漸升高，但最終將穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，即進(jìn)入穩(wěn)態(tài)濃度（推導(dǎo)見后）。指導(dǎo)合理的多次用藥方案的制定和調(diào)整，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)在治療濃度范圍內(nèi)，是TDM在臨床治療學(xué)中最主要的任務(wù)。下面我們將介紹按恒定劑量、固定間隔時(shí)間多次用藥時(shí)與TDM有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)知識(shí)。需要指出的是，單劑用藥時(shí)的有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)仍適用于多劑給藥，并且是多劑用藥藥動(dòng)學(xué)的基礎(chǔ)。

⒈ 劑量函數(shù)當(dāng)按恒量固定間隔時(shí)間τ多次用藥，無論是靜脈注射，還是肌肉注射、口服等血管外用藥，均可推導(dǎo)得多劑量函數(shù)r（推導(dǎo)從略）。

圖9-8 多劑用藥的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系示意圖

n：用藥次數(shù)

K_i：有關(guān)速率常數(shù)

多劑量函數(shù)為多劑用藥時(shí)，用藥間隔時(shí)間τ和用藥次數(shù)n對(duì)體內(nèi)藥量或血藥濃度的影響的通用函數(shù)表達(dá)式。具體應(yīng)用時(shí)，只需將單劑用藥有關(guān)公式中含有速率常數(shù)的指數(shù)或?qū)?shù)項(xiàng)乘以多劑量函數(shù)r即可。但要注意：①此時(shí)多劑量函數(shù)r中的k_i均應(yīng)換成該項(xiàng)之k或k_a；②對(duì)數(shù)項(xiàng)時(shí)，多劑量函數(shù)r應(yīng)放在對(duì)數(shù)內(nèi)與有關(guān)速率常數(shù)相乘；③相應(yīng)各公式中t應(yīng)為第n次用藥后的時(shí)間。如此根據(jù)⑶式可得多劑靜脈注射用藥時(shí)，藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式為：

同理根據(jù)式⒀可得血管外多劑用藥的藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式為：

恒速靜脈滴注時(shí)＝0，仍用原式

⒉穩(wěn)態(tài)濃度和平均穩(wěn)態(tài)濃度當(dāng)連續(xù)多次給藥后，n足夠大時(shí)，多劑量函數(shù)式中，則

顯然此時(shí)的多劑量函數(shù)式為一常量，此即穩(wěn)態(tài)時(shí)的多劑量函數(shù)式。分別代入式⒂或⒃中可得：

靜脈注射時(shí)：

血管外給藥時(shí)：

以上兩式中，由于僅時(shí)間t在每次用藥間隔中從0→τ的范圍變化，血藥濃度都將進(jìn)入在每次用藥間隔中，恒定在一定范圍內(nèi)波動(dòng)的穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。τ越大，波動(dòng)范圍越大。式⒄、⒅則分別為靜脈注射、血管外用藥時(shí)，穩(wěn)態(tài)濃度在每次用藥間隔中隨時(shí)間變化的表達(dá)式。實(shí)際工作中，當(dāng)nτ＝6t_1/2時(shí)，血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的98.4％。故在連續(xù)多劑用藥時(shí)，一般認(rèn)為經(jīng)過6個(gè)半壽期以上，即可視做已達(dá)穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。此外，無論達(dá)穩(wěn)態(tài)否，如果變換劑量，必須再經(jīng)過6個(gè)半壽期以上始能進(jìn)入新的穩(wěn)態(tài)。

靜脈注射時(shí)，每次間隔中波動(dòng)的峰值總是在每次注射完的瞬間（t＝0），而谷值則在下次注射前（t＝τ）出現(xiàn)，分別代入⒄式可得靜脈注射多劑用藥時(shí)

血管外給藥時(shí)，每次間隔中，谷濃度也將在下次給藥前。但由于存在吸收，峰濃度將在達(dá)峰時(shí)間（t’_p）出現(xiàn)。將穩(wěn)態(tài)時(shí)多劑量函數(shù)代入前述單劑用藥t_p，求算公式得：

分別以上述t’_p或t＝τ代入⒅式，并且因k_a較大，令e-kaτ→0,可推得血管外給藥的

在TDM工作中，運(yùn)用式⒆-(22)式，選定間隔時(shí)間（τ），計(jì)算劑量，或選定劑量計(jì)算nt-family:TimesNewRoman;mso-fareast-font-family:宋體;mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:ZH-CN;mso-bidi-language:AR-SA"lang="EN-US">τ，使（C_ss）_max＜最小中毒濃度，而（C_ss）_min＞最小有效濃度，是十分有用且經(jīng)常性的工作。

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（

）為穩(wěn)態(tài)時(shí)，兩劑用藥間藥-時(shí)曲線下面積（AUC）除以間隔時(shí)間τ的商值。必須注意，（

）不是（C_ss）_max和（C_ss）_min的算術(shù)或幾何平均值。根據(jù)穩(wěn)態(tài)濃度的定義可知，此時(shí)兩劑間AUC就為該劑量單劑給藥時(shí)的AUC_0→∞。根據(jù)前面學(xué)過的公式，可得

靜脈注射：

血管外用藥：

在TDM工作中，對(duì)給藥間隔τ不是遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于半壽期，即穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度波動(dòng)范圍不是太大，且有效血藥濃度范圍上限與最小中毒濃度有一定差距的藥物，以有效血藥濃度范圍中值或略低定為

，按上式公式制定或調(diào)整用藥方案，是一簡(jiǎn)便并且為臨床所能接受的方法。

⒊負(fù)荷劑量上面討論中談到，多劑用藥時(shí)，無論間隔時(shí)間長(zhǎng)短，都需經(jīng)過6個(gè)以上半壽期才可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。對(duì)t_1/2較長(zhǎng)或急需迅速發(fā)揮療效的藥物，往往需要使用負(fù)荷劑量（X₀^*）。多劑用藥時(shí)欲使第一次用藥后即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，負(fù)荷劑量可按下面公式計(jì)算（推導(dǎo)從略）。

靜脈注射

血管外用藥

式中X₀為擬使用的固定劑量。若吸收較快，即k_a大，e-kaτ→0,(24)式也可寫做

上述各式中1/（1－e^-kτ）即前述穩(wěn)態(tài)時(shí)的多劑函數(shù)式，亦稱蓄積指數(shù)（accumulationindex），代表穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度峰值或谷值與首劑用藥時(shí)峰值或谷值之比。蓄積指數(shù)實(shí)際上反映了達(dá)穩(wěn)態(tài)后，每次給藥間隔中任一時(shí)點(diǎn)血藥濃度為首劑用藥后同一時(shí)點(diǎn)血藥濃度的倍數(shù)。如τ＝t_1/2時(shí)，蓄積指數(shù)為2，X₀^*＝2X₀。實(shí)際工作中，根據(jù)所需穩(wěn)態(tài)血藥濃度水平確定的X₀及τ，按上述公式計(jì)算出負(fù)荷劑量X₀^*首劑使用后，再按X₀及τ，恒量固定間隔用藥，可在負(fù)荷劑量使用后即達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度并維持之，獲得迅速而穩(wěn)定的療效。

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