臨床生物化學(xué)/非線性動(dòng)力學(xué)
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在消除動(dòng)力學(xué)模型中已介紹，當(dāng)體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，將為恒量消除的零級(jí)動(dòng)力學(xué)，而藥量（血藥濃度）降至最大消除能力以下，將轉(zhuǎn)化為恒比消除的一級(jí)動(dòng)力學(xué)（圖9-11）。這種存在動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)換的情況下，藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡(jiǎn)單的線性過(guò)程描述，故稱非線性動(dòng)力學(xué)（nonlinearpharmacokinetics）消除。若某藥使用的劑量能使其在體內(nèi)的消除由一級(jí)動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)為零級(jí)，繼續(xù)使用該劑量，血藥濃度將會(huì)出現(xiàn)持續(xù)上升，而不能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。對(duì)于安全范圍狹窄的藥物出現(xiàn)這種情況，是十分危險(xiǎn)的。在需進(jìn)行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。
造成這種藥動(dòng)學(xué)方式轉(zhuǎn)化的原因，主要是體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過(guò)了機(jī)體生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力，即出現(xiàn)了飽和代謝，故亦常用描述酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的米氏方程表達(dá)非線性動(dòng)力學(xué)消除的速率，即
式中Vm為最大消除速率，Km為米氏常數(shù)，相當(dāng)于恰可產(chǎn)生Vm/2時(shí)的藥物濃度。當(dāng)C＜＜Km時(shí)，式(26)可變?yōu)?/p>
dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,則dc/dt=-kC
此即前面已介紹的典型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)微分表達(dá)式。而當(dāng)C＞＞Km時(shí)，式(26)可寫作
dC/dt=-Vm
上式為典型的零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)微分表達(dá)式。
由式(26)可推導(dǎo)得非線性動(dòng)力學(xué)消除時(shí)的有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算公式：
圖9-11 非線性動(dòng)力學(xué)消除血藥濃度-時(shí)間關(guān)系示意圖
從上述各式中可看出，非線性消除動(dòng)力學(xué)藥物的多數(shù)參數(shù)均為隨藥物濃度而變化的變量，并非常數(shù)。在非線性動(dòng)力學(xué)消除的藥物TDM工作中，Vm和Km是兩個(gè)十分有用的基本常數(shù)。必須注意的是，在藥物體內(nèi)過(guò)程中，生物轉(zhuǎn)化能力影響因素多，個(gè)體差異尤為顯著，因此Vm和Km個(gè)體差異大。在應(yīng)用這兩個(gè)參數(shù)的群體均值制定的劑量方案，往往不能達(dá)到預(yù)期效果。對(duì)于需長(zhǎng)期用藥或完全范圍窄的藥物，按下面方法確定具體個(gè)體的Vm和Km值實(shí)屬必要。
不同時(shí)點(diǎn)取血測(cè)定血藥濃度，依次求得相鄰時(shí)點(diǎn)血藥濃度及時(shí)間差值△C和△t。將式(26)中的dC/dt視做△C/△t，即消除速率V，而以相應(yīng)兩時(shí)點(diǎn)血藥濃度均值C作為產(chǎn)生相應(yīng)速率改變的濃度，分別代入式(26)，并取倒數(shù)整理得：
式(27)為1/V隨1/C變化的直線方程（圖9-12）。該直線與縱軸交點(diǎn)為1/Vm，斜率為Vm/Km，故可分別求出Vm和Km。
圖9-12 雙倒數(shù)法求算非線性動(dòng)力學(xué)消除的Vm和Km示意圖
根據(jù)非線性動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)，多劑用藥時(shí)，只有當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率R（量/d）恰與藥物自體內(nèi)的消除速率相等時(shí)，才有可能達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度Css。借用式(26)可得
R＝Vm.Cm/Km+Cm式(28)
由此可得Css＝Km.R/Vm-R式(29)
由上兩式可計(jì)算出非線性動(dòng)力學(xué)消除的藥物，欲達(dá)某穩(wěn)態(tài)濃度所需的用藥速率（每日用藥量），或按某速率用藥時(shí)所能達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度，在這類藥物的TDM工作中極為有用。從式(28)、(29)中也可看出，Vm和Km是必須首先求算出的基礎(chǔ)。
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