醫(yī)院藥學/劑型與療效

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醫(yī)院藥學

生物藥劑學
- 生物藥劑學的實驗設計
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- 藥物的代謝
- 藥物的腎排泄
- 劑型與療效

劑型和種類很多，組成各異，但對藥物釋放的速度和程度都能產生不同影響，即使一種藥物以相同的劑型和劑量，同一途徑給藥時，由于劑型因素上的差異，對藥物的釋放也很可能有很大差別，從而影響到治療效果。

1．溶液型藥劑

（1）溶液型劑的吸收特點：溶液是藥物以分子或離子型式分散在體液中的熱力學穩(wěn)定體系，給藥部位對水溶液的吸收一般都較快而完全，某些劑型因素引起的限速過程如崩解或溶解，對水溶液都不產生影響，溶液除了供給適宜的生物有效性外，對兒童及老年人服用也方便。

（2）影響吸收的因素：①藥物的溶解度；②溶媒與附加劑的影響。

2．混懸型藥劑

（1）混懸型藥劑的特點：混懸液在吸收前藥物顆粒必須溶解，溶解過程是否為主速過程，取決于藥物的溶解度以及劑型中的附加劑等因素，故混懸液在吸收過程中的影響因素比溶液劑要多。

（2）影響混懸劑吸收的因素：①藥物因素；②分散媒和附加劑。

（二）口服固體劑型

1．散劑一般與混懸液有關的生物利用度問題也與散劑有關，如顆粒大小、溶解溶解速度、成份間可能的相互作用以及貯存中的變化等。散劑中藥物粒子大小對其溶解性能和生物利用度有很大影響，哪難溶性藥物安體舒通，灰黃霉素微粉化后，在體內吸收率明提高。但用減小粒徑的方法來增加藥物吸收，一般只適合于胃腸道吸收受溶解速率限制的情況，對水溶性或弱堿性藥物在酸性胃液中溶解很快，而吸收主要是在腸道，則胃的排空是這些藥物的限速過程。在考慮對粒徑的要求時，還需注意藥物的性質及應用特點。如藥物要求較快達到較高血藥濃度時，一般以粒度小的粒子為宜。但有些藥物在胃中不穩(wěn)定，如紅霉素粒子細度增加時，藥物分解加快有效性降低；刺激性藥物如呋喃妥因宜用較大粒子，以減少其刺激性。又如對某些驅腸蟲藥物的動物實驗表明根據(jù)腸蟲寄生的部位也需要考慮藥物的粒子大小，使對宿主的吸收減至最小而對寄生蟲的毒性作用可以增大?？傊?，對散劑粒子的大小，要考慮治療要求和應用方面的特點。

2．膠囊劑一般膠囊劑不象片劑、丸劑在制備時需加粘合劑及一定的壓力，所以膠囊劑服用后在胃中崩解較快，囊殼破裂后，藥物可迅速分散，以大面積的暴露在胃液中，故藥物釋放到胃腸液中去的速度減慢。

3．片劑片劑為最廣泛采用的一種劑型，同時與藥物吸收有關的藥物生物利用度方面存在的問題也最多，其中主要是由于片劑有效面積的減少而使藥物從片劑中釋放到肋腸液中去的速度減慢。

（1）藥物從片劑吸收入機體的過程：除極易溶于水的藥物外，片劑的溶出速度常數(shù)K1是很小的，片劑經(jīng)第一次崩解碎成粗粒，使有效面積增加，但遠遠小于第二次崩解成更細粒子的有效表面積，所以上述三個速度常數(shù)關系是K3≥K2≥K1。

（2）劑型因素對片劑溶出速率和藥物吸收的影響：①藥物粒子大小，片劑在體內崩解后分散程度與顆粒接近，故減小藥粒徑也或以加快溶出速率和吸收。②賦形劑對藥物的吸收的影響賦形劑對藥物的影響主要表現(xiàn)在兩個方面：一是賦形劑可以影響藥物劑型的理化性狀，從而影響到藥物在體內的釋放、溶解、擴散、滲透以及與藥物產生化學反應，使藥物分解失效。③工藝因素對藥物的吸收影響。④貯存對藥物吸收的影響。

（三）注射劑型

1．注射部位與吸收的關系

（1）靜脈注射給藥：靜脈注射一般可視為完全吸收，藥物和利用度為100%。

（2）肌肉注射給藥：不如靜脈較快的達到最高血壓濃度，多數(shù)藥物肌注治療比較確實，但不是所有的藥物通過肌注都能達到的較高的血液濃度。

（3）皮下注射給藥：皮下組織內的血流速度低于肌肉組織，故吸收也比肌肉慢，但也有例外，如胰島素，皮下注射還存在注射容量及刺激性等問題。

2．影響注射吸收的劑型因素

（1）藥理的理化性質；

（2）溶媒和附加劑。

（四）服用劑型

1．服用藥劑的吸收眼用藥劑可將藥物作用局限于局部，以減少藥量及可能出現(xiàn)的全身作用。但要產生局部作用必須在使用部位有足夠的藥物吸收，并能保持有效的濃度。由于眼部病灶的深淺不同，因此，眼用藥劑的治療療效果首先取決于藥物在眼內的吸收至到達病灶部位。所謂眼部吸收也就是眼內各部位的藥物透性問題。藥物的吸收途徑是滴入結膜囊內，可以角膜及結膜兩條途徑吸收，而主要是通過角膜進入眼內。

2．影響吸收的因素

（1）生理因素：角膜損傷、藥液在眼內的貯存量等。

（2）藥物的劑型因素：①常用的劑型及特點；②藥物的Pka及注射液的pH對吸收的影響。

（五）直腸給藥劑型

直腸給藥多制成栓劑或灌腸劑，用于局部治療或全身作用。

1．藥物從直腸吸收的過程相當復雜，影響因素也較多，其機理尚未完全闡明，現(xiàn)認為吸收過程可能有兩種形式：

（1）通過直腸分泌液的吸收：栓劑給藥后，首先藥物要從基質中釋放出來，溶解擴散到周圍的水溶性體液中，然后能過粘膜上皮細胞，進入直腸上下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收，通過直腸粘膜的吸收機理主要是被動擴散。

（2）不通過直腸分泌液的吸收：除上述過程外，也可能存在藥物從油脂基質中直接達到直腸粘膜中而吸收的過程，藥物從基質中擴散到粘膜吸收部位是吸收的一個限速過程。

2．影響吸收的因素

（1）生理因素：①直腸吸收的特點：直腸的吸收面積以及局部液體容量與胃、小腸相比要小得多，但直腸與肛門部位血管的分布有其特殊性。藥物被直腸粘膜吸收，收入淋巴系統(tǒng)和直腸上、中、下靜脈及肛管靜脈、直腸上靜脈的藥物進入肝臟，而在直腸中，下靜脈和肛管靜脈的藥物，通過下腔大靜脈，直接進入血液循環(huán)。②直腸的生理狀態(tài)；直腸有糞便存在可以影響藥物的擴散和互吸收表面的接觸，所以一般空直腸比充有糞便的直腸有較多的吸收。

（2）藥物的劑型因素：①藥物性質；直腸吸收劑型主要適用于在直腸有較多吸收且無刺激性的藥物，不少藥物直腸給藥吸收較好，可以得到有效的血濃度。直腸粘膜為類脂屏障，一般脂溶性分子型約物比離子型吸收容易。②栓劑基質：常用的栓劑基質有油脂性和水溶性兩類。不僅基質本身的理化性狀如熔點、溶解性能、油/水分配系數(shù)等能影響藥物的吸收，而且藥物在不同基質中的的直化性質也能影響藥物的釋放和吸收，所以影響因素是比較復雜的。栓劑基質中加入一定量的表面活性劑可促進藥物的釋放和吸收，但濃度較大時，產生膠團將包在其中反而阻礙了藥物的吸收。

（六）肺吸收劑型

將藥物分散成微粒（液體或固體）吸入呼吸系統(tǒng)進行治療的方法稱為吸入療法。吸入治療主要起局部作用，但藥物經(jīng)肺吸收后也能起全身吸收作用，吸及劑型中應用最多的是氣霧劑，為一速效制劑。

1．呼吸系統(tǒng)的生理特點

肺臟是由氣管、支氣管、終末細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管及肺泡組成，肺泡距血管很近，數(shù)目也多，估計達3～4億，總面積可達200m²與小腸粘膜細絨毛總面積大致相等。此外，氣管、支氣管和終末細支氣管等也有一定的吸收能力。通過肺部的血液循環(huán)量很大，且到肺泡的毛細管的總面積大約90m²，具有很大的吸收表面，這些都是肺吸收迅速的主要原因。氣溶膠吸入后，隨著藥物微粒的沉著，溶解的擴散而出現(xiàn)呼吸道的局部作用和吸收作用。在局部作用是治療目的時，必須控制微?？赡苓_到的部位，如欲產生吸收作用，則要求藥物粒婦能充分到達吸收迅速的肺泡。

2．影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素

（1）呼吸道氣流；正常人每分鐘呼吸15～16次，每次吸氣量約為500～600cm³，其中約有200cm³左右存在于咽、氣管及支氣管之間，這些氣體在呼氣進又被呼出，并未進行氣體交換，因此，這些部位稱為死腔，其余400cm³氣體則通過死腔進入肺內。在死腔部位氣體的流動常呈湍流狀態(tài)，吸入的氣體和肺中的貯氣能在此外混合，而且促使較大粒子的沉著，當空氣進入支氣管以下部位時則多呈層流狀態(tài)，氣流速度漸次減慢，易使氣體中所含微粒沉積。這些呼吸時的氣體動力學因素是影響藥粒分布和吸收和一個重要因素。藥物在呼吸系統(tǒng)的分布還受呼吸量及呼吸頻率等的影響，通常吸入藥粒的保留率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率成反比，吸入空氣容量大時，藥?？蛇M入較深的部位，需要產生吸收作用時，應在深吸氣入氣溶膠，而后閉口暫停呼氣片刻，使微粒充分吸入并在下呼吸道沉著；反之，頻繁的強口淺呼吸則可使大部分微粒隨呼氣而丟失。吸入呼吸道的微粒的沉著并非單純由于重力作用，認為微粒的沉著受到重力沉降、慣性嵌入和布朗運動三種作用的影響，前兩種以較大的微粒居多，常沉積于鼻腔、咽喉、氣管及分支處，慣性嵌入是由于這些部位的氣流突然改變，氣道內壓低，氣流速度快，粒予易與粘膜造成慣性嵌入，氣溶膠中不同大小的粒子重力沉降速度可按Stokes公式的幾個因素來說明，具有布朗運動的微粒是極細的粒子，直徑0.002～0.5μm，主要沉積于肺泡內。

（2）藥物粒子的大小：藥物粒子的大小是影響氣溶膠能否深入肺部的主要因素，粒子較粗，大部分落在上呼吸道粘膜上，因而呼吸較慢，如粒子太細則進入細胞后，大部分由呼氣排出，一般認為粒徑大于10μm者差不多完全停留在鼻道中，大于6μm可能到不了肺泡管；大于2μm者可達不到肺泡，而以1μm大小粒子為好，但有被呼出的可能，綜合研究結果認為進入肺部的粒子以0.5～5μm為最適宜，有人將三種不同粒徑的色甘酸鈉粉末霧劑應用于人體，觀察粒徑大小與呼吸的關系。用藥后0.5～1小時間隔收集尿液至5小時，并收集漱口水，給藥期間呼出的藥物亦用濾器收集，大、中、小的平均直徑為11.7、6、2μm，結果表明，尿回收量以小粒子最高，漱口水中回收量大粒子最高，呼出量占的比例很少。故認為氣霧劑以小粒給藥為好。

（3）藥物性質：藥物必須能溶解于呼吸道的分泌液中，不然不會吸收，藥物從肺部吸收訂要是單純的擴散吸收。吸收速度與藥物的分子量及脂溶性有關。另外藥物的吸濕性也能影響粒子的大小，如吸濕性大，通過濕度很大的呼吸道時，粒子就能逐漸增大，一般不溶性物質不改變粒徑，微溶性藥物約增加1.35～1.55倍，可溶性物質可增至3倍，這種性質也可適當利用，使粒子達到予期的部位。不帶電荷的小粒子在鼻腔區(qū)的沉著很小，但當帶電荷時，在鼻孔和鼻內的沉著可能增加。

（4）劑型與工藝：氣霧劑是借拋射劑的壓力將藥物射出，常用的拋射劑是氟氯烷烴類，對人體存在安全問題，為此在工藝上也研究一些吸入裝置，可以不用拋射劑而使藥物到達胴部，如旋轉式吸入器，是將微粉化的藥物裝入膠囊內，膠囊放入推進器內，撳動插孔針，使膠囊穿孔，將噴咀放入口腔中，進行深呼吸，轉動推動器，由于離心力，而使藥粒從膠囊孔壓出，隨氣流到達肺部。

（七）皮膚用劑型

這些類劑型主要用于涂敷皮膚表面，在局部發(fā)生作用以防治皮膚疾患，但患病部位的深淺不同，在表面角質層以下時，由于角質層的屏障作用，很多有效的藥物在局部治療上不起作用，就是由于不能穿透皮膚之故。如抗真菌藥灰黃霉素就是一個明顯例子，只能口服吸收后分布皮膚組織中起作用。

1．皮膚的屏障作用

皮膚的主要屏障功能認為幾乎完全在于角質層，它能防止化學物質的穿透，已被實驗證明，剝離角質層皮膚變得很易滲透，如沒有角質層的皮膚對水、乙醇、雌二醇、苯丙胺等的滲透系數(shù)分別為完整皮膚的20～100、20、15、6000倍；離體的角質層幾乎象完整的皮膚一樣不易滲透；用于體外試驗的死亡皮膚，表現(xiàn)與存活皮膚幾乎相同的通透性，說明表皮的活細胞對皮膚的通透性不起很大作用，皮膚的這種屏障功能與角質層的結構有關，角化細胞是最有效的保護屏障，細胞內含角蛋白及纖維蛋白，對化學物質具有大的低抗力，角化細胞還含有結構脂質及水溶性物質（可使角質層進行水合作用）在細胞間隙也充有脂質可控制水溶性藥物的擴散，由于脂質的存在，角質層顯示出具有親脂性結構的特性，一般脂溶性藥物易于透入角質層。

2．影響透皮吸收的因素

（1）生理因素：皮膚的應用部位、生理及病理狀態(tài)、溫度、用藥面積及時間以及個體差異等因素均可影響藥物的透過和吸收。角質層保持水分的能力，是維持皮膚正常功能的必要條件，對藥物吸收亦起重大影響。用人皮膚的在體實驗，對皮膚含水量與水楊酸衍生物的吸收量比較，很說明問題，即在人的前臂皮膚上固定一個塑料制的吸收槽中加干燥劑的情況和用水濕潤的情況進行比較，則不論哪種藥物都是皮膚含水量多時吸收速度快。又由于角質層缺乏體液循環(huán)，所以它可作該部位的藥物吸收屏障，但傳熱能力較差。通常膚溫越高越增加吸收。另外如用石油醚、苯和氯仿等有機溶媒擦試皮膚，可增加藥物吸收。這可能與皮膚表面的脫脂及角質層質的溶解有關。

（2）藥物和劑型因素：①藥物性質：藥物和透皮吸收屬于被動擴散，角質層下面的活細胞對大多數(shù)化學物質的透過阻力小，故藥物通過角質層的擴散認為是透皮吸收的限速過程。角質層具有類脂膜的通透特性脂溶性分子較易透入，但其下層的表皮活細胞間隙較大，即使微溶于水的藥物也能較快地透過水性細胞間隙。故一般認為分子量低于1000，在油、水中有適當溶解度的藥物較易透過皮膚吸收。②基質與賦形劑；以往特別重視配伍、穩(wěn)定和產品的外觀，雙忽略賦形劑中各組分對增強或阻礙藥物滲透皮膚的影響，只是到了最近才有很多的試驗和臨床證明賦形劑能影響皮膚滲透。有關賦形劑對皮膚滲透的影響，研究結果并不一致，有時甚至相互予盾，這是因為：所用試驗試驗動力和方法不同；對藥物—賦形劑間和相互作用和不同賦形劑的作用缺乏注意；缺少對闡明結果有關的熱力學考慮。目前，對于設計可增加滲滲和賦形劑問題，有兩種方法。一種是改變賦形劑的物理特性，以免影響藥物從賦形劑擴散入皮膚，最好是選用與藥物結合不太緊的，因為藥物在滲入皮膚之前必須先從基質中釋放出來，經(jīng)體內外實驗證明，由于選擇對滲透物質有低親和力或在其中溶解度小的賦形劑，則有利于藥物的釋放。另一種是加入能影響表皮屏障功能的物質---促進劑，如將藥物溶于二甲基亞硯等，可引起屏障變化或改變毛囊和皮脂腺途徑，減低皮膚對滲透的阻力。賦形劑中促進藥物通過皮膚附屬器途徑的吸收方面有很大意義，這個方面值得注意的是由水、丙二醇和濕潤劑組成的賦形劑。丙二醇與表面活性在一起能促進水溶性藥物通過毛囊途徑的滲透，又丙二醇是一種較好的賦形劑，如使用1%氟脲嘧啶丙二醇溶液和5%的氟脲嘧啶軟膏具有同樣的臨床療效。

目前，為促進吸收，是用塑料薄膜蓋覆下局部應用皮質甾醇類，用于治療頑固性牛皮癬。

常用的親水性溶媒丙二醇或表面活性劑、尿素、二甲基亞硯、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺等。由于這些溶媒具有強吸濕性，可提高角質層的水合作用，并在角質層中與水相互作用引起真皮發(fā)炎和發(fā)熱，從而使角質層滲透作用增強。常用的促進劑有：①二甲基亞砜（DMSO）：它是傳統(tǒng)的滲透促進劑，在結構方面，DMSO可起泡脹劑的作用，形成角質層溝槽，降低角質層的阻力，有利于藥物的通過。二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺系兩個與DMSO化學結構相關的化合物，均已用作滲透促進劑，雖然促進藥物涌透的效果不及二甲基亞砜，但對皮膚的刺激懷小。②尿素：它使皮膚屏障功能發(fā)生兩種變化，一是增加角質層的水合作用，二是與皮膚機制可能與水合作有關。③氮酮：是最近開發(fā)的滲透促進劑，化學名一十二烷基氮雜環(huán)庚烷酮-2。是一種無色澄明液體，可用于凝膠、霜劑、洗劑或溶液劑等。其刺激小、作用強，低濃度就能促進皮質激素、紅霉素、林可霉素、灰黃霉素、氟按嘧啶、消炎痛和氫醌等許多藥物的透皮吸收，獲得最佳效應的氮酮常用濃度為0.1％～5％。因此，在透皮給藥系統(tǒng)中具有特殊用透?？傊瑒┬筒煌?，對療效產生的影響不同，其內在因素是很復雜的。