內(nèi)分泌學(xué)/皮質(zhì)醇增多癥

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內(nèi)分泌學(xué)

腎上腺疾病
- 皮質(zhì)醇增多癥
- 原發(fā)性醛固酮增多癥
- 慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥
- 嗜鉻細(xì)胞瘤

本病又稱Cushing綜合征，系腎上腺糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）分泌過(guò)多的癥候群。多見(jiàn)于中、青年人，女性多于男性。

【病因及發(fā)病】

（一）腎上腺皮質(zhì)腺瘤　約占15％，系功能自主性細(xì)胞的增生，不受促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）影響。多為單側(cè)，以致除腺瘤外的腎上腺皮質(zhì)呈萎縮狀態(tài)。此腺瘤分泌皮質(zhì)醇不受外源性糖皮質(zhì)激素的抑制。

（二）腎上腺皮質(zhì)癌　約占2～5％，有分泌功能，不受ACTH影響。

二、繼發(fā)性

（一）垂體瘤或下丘腦－垂體功能紊亂繼發(fā)于下丘腦－垂體病者可引起腎上腺皮質(zhì)增生，稱增生型皮質(zhì)醇增多癥，或柯興病，約占70％左右。在此組患者中有垂體前葉大腺瘤（直徑＞10mm者），伴蝶鞍擴(kuò)大者約占10％。近年經(jīng)蝶竇的垂體顯微手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)蝶鞍不擴(kuò)大者80％以上有垂體微腺瘤（直徑＜10mm者）存在。相當(dāng)一部分病人在摘除微腺瘤后治愈，另一部分病人可再?gòu)?fù)發(fā)，說(shuō)明后者的發(fā)病與下丘腦－垂體功能紊亂有關(guān)。

(二）異位ACTH樣腫瘤　如肺癌（約占50％），胸腺癌、胰腺癌和前列腺癌等可以分泌類ACTH樣活性物質(zhì)，病理呈雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。由于原發(fā)的癌腫分化差，生存期較短，腎上腺皮質(zhì)激素增多的臨床表現(xiàn)多不典型。

（三）醫(yī)源性糖皮質(zhì)激素增多癥長(zhǎng)期大劑量的皮質(zhì)激素治療。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、播散性紅斑狼瘡、支氣管哮喘等可引起類似柯興病的癥狀，均伴有腎上腺皮質(zhì)萎縮和分泌功能減低，以及血ACTH濃度減低。

【病理】

一、皮質(zhì)增生雙側(cè)腎上腺腺體增大，切面見(jiàn)皮質(zhì)增厚，呈黃褐色，顯微鏡下可見(jiàn)腎上腺皮質(zhì)束狀帶增寬，細(xì)胞增生、肥大。少數(shù)病全有束狀帶和網(wǎng)狀帶同時(shí)增生，球狀帶受壓，萎縮，甚至消失。

二、皮質(zhì)腺瘤　腺瘤多呈圓形或橢園形，直徑多為2～5cm之間，包膜完整，有時(shí)呈分葉狀。顯微鏡下見(jiàn)腺瘤含透明細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，部分細(xì)胞核異型及深染。多數(shù)以顆粒細(xì)胞為主。

三、皮質(zhì)腺癌生長(zhǎng)快、體積較大，切面常見(jiàn)出血，壞死，有異型腺癌細(xì)胞和核分裂，浸潤(rùn)或穿過(guò)包膜。晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺等處。

四、其他骨質(zhì)疏松、肌肉和纖維組織萎縮，動(dòng)脈硬化，左心室肥大，腎小管內(nèi)可能出現(xiàn)鈣鹽沉著，尿路結(jié)石，肝脂肪浸潤(rùn)等。

【臨床表現(xiàn)】

發(fā)病多緩慢，個(gè)別病例可能在數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床體征。

一、外貌臉部及軀干的向心性肥胖為本病特征性體型。包括滿月臉，頸背部脂肪堆積，隆起，腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎縮顯得相對(duì)細(xì)小，面色紅潤(rùn)而有光澤，有此脂溢出現(xiàn)象。皮膚變薄，易出現(xiàn)紫癜和瘀點(diǎn)，毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)多呈陽(yáng)性。紫紋亦為本病特異性的體征，約56％陽(yáng)性，經(jīng)常分布在下側(cè)腹部、臀部、肩部、腋前部等，紫紋中央寬，兩端細(xì)，呈紫紅色。面部及背部皮膚經(jīng)常發(fā)生痤瘡。體毛增多，增粗，色黑，部分病人有脫發(fā)現(xiàn)象。

二、高血壓　約80％患者收縮壓和舒張壓升高，通過(guò)合理的治療后，血壓可以下降或恢復(fù)正常。

三、肌肉骨骼系統(tǒng) 由于負(fù)氮平衡，肌肉萎縮，尤以橫紋肌為明顯。有骨質(zhì)疏松，脫鈣，以支重骨為明顯，如脊柱，骨盆可能發(fā)生病理性骨折。病人多自覺(jué)腰背痛，四肢乏力，傷口愈合困難。經(jīng)恰當(dāng)治療后癥狀可有不同程度的改善。

四、性腺及生殖系統(tǒng) 女性患者多有月經(jīng)減少或閉經(jīng)，乳腺萎縮，陰蒂增大。如有明顯男性化者多系腎上腺癌。男性患者有陽(yáng)萎，睪丸萎縮。

五、精神癥狀情緒不穩(wěn)定，易沖動(dòng)，失眠，定向障礙。嚴(yán)重者可呈抑郁狀態(tài)，個(gè)別病例可出現(xiàn)幻覺(jué)、幻想。經(jīng)治療后，一般精神癥狀可以很快消失，而抑郁癥狀則可持續(xù)數(shù)月至兩年，個(gè)別患者可能持續(xù)更久。

六、糖代射紊亂　約70％患者可有糖代謝紊亂，呈固醇性糖尿病，對(duì)胰島素不敏感。治療可以使糖代謝恢復(fù)正常。但如果病程太長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞變性，則將導(dǎo)致永久性糖尿病。

七、電解質(zhì) 血鈉正?；蚱撸浂嗥?，如改變顯著者應(yīng)考慮腺癌。血鈣，磷多在正常范圍，可以有輕度鹼中毒。

八、皮膚色素沉著　異位ACTH綜合征病人多有明顯色素沉著，有診斷意義。重癥腎上腺皮質(zhì)增生型病人皮膚色素也較深。

【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】

一、一般檢查紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量偏高。白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值減少。

二、尿17羥皮質(zhì)類固醇24小時(shí)含量明顯升高超過(guò)　38.4μmol/24h(13.9mg/24h)(男）和30.9μmol/24h(11.2mg/24h(女）。 17酮類固醇合量也經(jīng)常超過(guò)40.3μmol/24h(11.6mg/24h)(男）和　37.3μmol/24h(8.5mg/24h)(女）。

三、血皮質(zhì)醇濃度升高　午夜超過(guò)0.28μmol/L(10.1mg/dl)，晨8時(shí)安靜狀態(tài)超過(guò)0.69μmol/L(24.9mg/dl)。

四、血皮質(zhì)醇晝夜規(guī)律消失　即午夜皮質(zhì)醇濃度超過(guò)晨8時(shí)水平。發(fā)病早期即可出現(xiàn)晝夜節(jié)律消失。

五、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn) 皮質(zhì)醇增多癥不受抑制，其他反應(yīng)性或機(jī)能性皮質(zhì)醇增多癥均可使血皮質(zhì)醇濃度或24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量下降超過(guò)基礎(chǔ)值的50％，主要用于與單純性肥胖癥鑒別。方法：簡(jiǎn)化法；第一天晨8時(shí)測(cè)血皮質(zhì)醇濃度作為基礎(chǔ)值。午夜服地塞米松：1.5mg，次日晨8時(shí)復(fù)測(cè)血皮腩醇。正規(guī)法：第一天測(cè)晨8時(shí)血皮質(zhì)醇濃度或24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，次日開(kāi)始服地塞米松0.75mg，每天三次，共4天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對(duì)比。

六、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)　腎上腺皮質(zhì)增生者多抑制超過(guò)50％，腎上腺腺瘤或腺癌則不受明顯抑制。方法，試驗(yàn)前一天測(cè)血皮腩醇或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，以后服地塞米松2mg，每6小時(shí)一次，共5天，以后復(fù)查血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量，并與服藥前對(duì)比。

七、ACTH興奮試驗(yàn) 　正常人，單純性肥胖癥和腎上腺皮質(zhì)增生癥于注射ACTH后可使血皮質(zhì)醇濃度或尿17羥皮質(zhì)類固醇含量升高2倍以上，腎上腺腺瘤或腺癌則無(wú)明顯升高。方法：簡(jiǎn)化法，于晨8時(shí)抽血測(cè)皮質(zhì)醇濃度后立即肌肉或靜脈注射ACTH25mg，于8時(shí)半和9時(shí)分別抽血測(cè)皮質(zhì)醇濃度。正規(guī)法。第1、2天留24小時(shí)尿測(cè)17羥皮質(zhì)類固醇含量，第3、4天每天晨8時(shí)開(kāi)始靜脈滴注ACTH24mg（加5％葡萄糖液500ml內(nèi)）持續(xù)8小時(shí)，同時(shí)每日測(cè)24小時(shí)尿17羥皮質(zhì)類固醇含量。

八、影像學(xué)檢查　屬于定位性檢查，包括B型超聲波檢查，CT掃描，腎上腺血管造影，磁共振檢查，靜脈導(dǎo)管分段采血測(cè)定皮質(zhì)醇等。有條件時(shí)也以進(jìn)行131碘標(biāo)記膽固醇的同位素掃描或γ照像以輔助診斷。

【診斷及鑒別診斷】

仔細(xì)分析化驗(yàn)室結(jié)果和其他檢查結(jié)果，診斷并不困難。主要應(yīng)與單純性肥胖癥、異位ACTH樣腫瘤、糖尿病、其他腎上腺皮質(zhì)繼發(fā)性病變相鑒別。各類皮質(zhì)醇增多癥的鑒別診斷見(jiàn)附表。（6-3-1）

表6-3-1　不同病因病理皮質(zhì)醇增多癥的實(shí)驗(yàn)室及X線等鑒別診斷

		雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生（下丘腦－垂體功能紊亂）	腎上腺皮質(zhì)腺瘤	腎上腺皮質(zhì)癌	異位ACTH綜合征
尿17－羥（mg/24小時(shí)）		一般中度增多，30mg左右	同增生	明顯增高，可達(dá)50mg以上	同癌
尿17－酮（mg/24小時(shí)）		中度增多，20mg左右	可為正?；蛟龈?/td>	明顯增高，可達(dá)50mg以上	明顯增高，50mg以上
血質(zhì)皮醇（μg/dl)	上午8時(shí)	30	35	35	50
血質(zhì)皮醇（μg/dl)	下午4時(shí)	25	25～35	35	50
大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)＋		多數(shù)能被抑制，少數(shù)不能被抑制	不能被抑制	不能被抑制	不能被抑制，少數(shù)異位CRF者可被抑制
ACTH興奮試驗(yàn)＋＋		有反應(yīng)，高于正常	約半數(shù)無(wú)反應(yīng)，半數(shù)有反應(yīng)	絕大多數(shù)無(wú)反應(yīng)	有反應(yīng)，少數(shù)異位ACTH分泌量特別大者無(wú)反應(yīng)
甲吡酮試驗(yàn)＋＋＋		有反應(yīng)，常高于正常	一般無(wú)反應(yīng)，少數(shù)有反應(yīng)	無(wú)反應(yīng)	部分有反應(yīng)，部分無(wú)反應(yīng)
低血鉀性鹼中毒		嚴(yán)重者可有	無(wú)	常有	常有
蝶鞍照片		小部分病人蝶鞍擴(kuò)大	不擴(kuò)大	不擴(kuò)大	不擴(kuò)大
腹膜后充氣造影		腎上腺影兩側(cè)增大	一側(cè)腺瘤影，直徑一般為2～6cm	一側(cè)癌瘤影，直徑常大于6cm，但往往因有粘連，氣體不能進(jìn)入腎上腺區(qū)	腎上腺影兩側(cè)增大
放射性碘化膽固醇腎上腺掃描或照相		兩側(cè)腎上腺顯像，增大	瘤側(cè)顯像，增大	癌側(cè)顯像，或不顯影	兩側(cè)顯像，增大
腎上腺超聲檢查及CT掃描		兩側(cè)腎上腺增大	顯示腫瘤	顯示腫瘤	兩側(cè)腎上腺增大
血漿ACTH測(cè)定		清晨略高于正常，晚上不像正常那樣下降	降低	降低	明顯增高

注：＋每次mg，每6小時(shí)口服一次，連續(xù)2日，第2日尿17－羥降至對(duì)照值的50％以下，表示被抑制。

＋＋　ACTH25u，溶于5％葡萄糖水液500ml中，靜脈滴注8小時(shí)，共2日，正常人滴注日的尿17－羥基礎(chǔ)值增加2倍以上。

＋＋＋　甲吡酮每日～3g　，分次口服，連續(xù)2日，第2日或停藥后第1日尿17－羥或17-生酮類固醇較對(duì)照值增加一倍以上，表示有反應(yīng)。

【治療】

一、一般治療 ①糾正低鉀血癥，每天口服氯化鉀或構(gòu)椽酸鉀3-9g，必要時(shí)可加服安體舒通。②糾正糖代謝紊亂，可以注射胰島素治療，患者經(jīng)常對(duì)胰島素不敏感，故劑量需根據(jù)病情逐步加大。③糾正負(fù)氮平衡，因蛋白分解大于合成，可酌情給予丙酸睪丸酮或苯丙酸諾龍。

二、腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌經(jīng)糾正電解質(zhì)紊亂和酸鹼平衡失調(diào)，保持血壓正常和控制糖代謝紊亂后應(yīng)施行手術(shù)切除腫瘤。術(shù)中給予皮質(zhì)激素以維持應(yīng)激能。術(shù)后應(yīng)在激素替代治療的同時(shí)，每日肌注長(zhǎng)效ACTH60～80U以使萎縮的腎上腺皮質(zhì)較快的恢復(fù)功能。兩周后逐漸減量，反應(yīng)欠佳者需較長(zhǎng)期使用可的松替代補(bǔ)充。大多數(shù)病人能于3個(gè)月至1年內(nèi)逐漸停用替代治療。

三、腎上腺皮質(zhì)增生以往多施行兩側(cè)腎上腺次全切除術(shù)，但術(shù)后緩解差，復(fù)發(fā)率高。有人主張兩側(cè)腎上腺全切除術(shù)，緩解較好，但需終生用皮質(zhì)激素替代療法，數(shù)年后部分病人（約10％）出現(xiàn)垂體分泌ACTH腺瘤，即Nelson綜合征，需手術(shù)治療。

腎上腺皮質(zhì)增生　如經(jīng)CT掃描和磁共振等項(xiàng)檢查，能確診垂體微型腺瘤者，可經(jīng)蝶竇施行垂體腺瘤顯微切除手術(shù)。術(shù)后也應(yīng)給予替代療法。

四、對(duì)不能手術(shù)治療的腎上腺皮質(zhì)增生或腺癌可以口服氨基導(dǎo)眠能0.4g 每天三次口服，副作用較小，主要為消化道反應(yīng)、皮疹、嗜睡等。也可以作為手術(shù)前準(zhǔn)備用藥。也可試用甲吡酮每天2～6g，分次口服。也可試用O，P-DDD每天2～10g，分次口服，但副作用較大，中斷治療將影響療效。有效者可以得到臨床緩解，但不能根治。

（童光煥）