垂體催乳素腺瘤
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垂體催乳素腺瘤(pituitary prolactinoma)，一種最常見的激素分泌性垂體瘤。占此類垂體瘤的30～40％。過去診斷為無分泌功能的垂體嫌色細(xì)胞大腺瘤中的70％是催乳素(PRL)瘤，而微腺瘤中40％為PRL瘤。女性患者比男性多5倍。2/3女性患者是微腺瘤，多在20～40歲間，以高PRL血癥的溢乳－閉經(jīng)-不育三聯(lián)癥就診。男性患者90％以上是大腺瘤，多在40～55歲間因腫瘤壓迫鞍區(qū)組織就診，也有性功能低減及不育。綜合臨床表現(xiàn)、血PRL水平、PRL分泌功能試驗(yàn)及影象學(xué)檢查可獲診斷。近年來主張用多巴胺激動(dòng)劑如溴隱亭來降低血PRL水平，使癥狀消失，恢復(fù)生育能力。經(jīng)蝶途徑垂體瘤切除術(shù)更適用于微腺瘤，放射治療已較少用。
垂體PRL瘤位于垂體兩翼，是上皮細(xì)胞組成的實(shí)質(zhì)腺瘤，分泌過量的PRL。1970年代以來垂體PRL瘤的患病率增加約10倍，這是由于:①醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)提高。②診斷和治療方法進(jìn)步，如血清PRL水平的放射免疫測(cè)定、蝶鞍CT掃描檢查、多巴胺(DA)能激動(dòng)劑藥物的應(yīng)用、經(jīng)蝶途徑垂體瘤切除術(shù)等。③誘發(fā)因素增加。
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病因
由于興奮和抑制PRL分泌的因素復(fù)雜，目前垂體PRL瘤的發(fā)病機(jī)制尚未闡明?？赡艿膶W(xué)說有兩種:①垂體PRL瘤是由于下丘腦分泌調(diào)節(jié)PRL激素功能的紊亂。DA是張力性抑制 PRL分泌的下丘腦激素。已證實(shí)患者下丘腦DA的轉(zhuǎn)換率是增高的，這不支持下丘腦DA抑制功能有缺陷。有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)垂體瘤患者垂體門脈結(jié)構(gòu)有異常，使到達(dá)垂體的DA減少，抑制PRL分泌的力量減弱，致PRL細(xì)胞增生成瘤。②垂體PRL瘤細(xì)胞本身有內(nèi)在缺陷，如對(duì)DA抑制的敏感性減弱、DA受體數(shù)目和（或）親和力異常、DA受體后缺陷等。至于寂靜垂體 PRL瘤發(fā)展為功能異常垂體PRL瘤是自然發(fā)生，還是環(huán)境透發(fā)，也是未得到解決的問題。雌二醇(E2)能使PRL細(xì)胞DNA合成及mRNA轉(zhuǎn)錄加速，使PRL合成及分泌增加，而孕酮(P)能對(duì)抗E2興奮PRL分泌的作用。口服避孕藥婦女的血清 PRL值常輕度升高，約1/10可有溢乳，因此有些學(xué)者懷疑口服避孕藥或體內(nèi)E2及P間不平衡是婦女垂體PRL瘤形成的病因或?yàn)橄倭雠R床表現(xiàn)的誘因，但這尚未能經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究證實(shí)。
臨床表現(xiàn)
有三大癥候群：①垂體腺受壓癥候群。表現(xiàn)為完全性或部分性垂體前葉功能減退；②垂體周圍組織壓迫癥候群。視被壓迫的組織不同而有頭痛、視力減退、視野缺損，甚至海綿竇綜合征及下丘腦綜合征;③高PRL血癥。垂體 PRL微腺瘤患者多僅有高PRL血癥的臨床表現(xiàn)。
高 PRL血癥所致的內(nèi)分泌功能紊亂的臨床表現(xiàn)可分為男性和女性兩種類型：
女性垂體PRL瘤
垂體PRL微腺瘤中90％是女性。表現(xiàn)為閉經(jīng)-溢乳－不育三聯(lián)癥：①月經(jīng)紊亂。生理濃度的PRL有促黃體作用，但高濃度PRL可直接或通過DA間接抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈沖性釋放，致促黃體素(LH)脈沖性分泌減少或消失。 PRL還使垂體促性腺激素細(xì)胞表面的GnRH受體減少，并使卵巢受體對(duì)促進(jìn)腺激素產(chǎn)生抵抗，致血中雌激素水平降低。給高 PRL血癥患者以GnRH，垂體立即有LH和促卵泡素(FSH)的分泌，說明患者功能缺陷部位不在垂體而在下丘腦。5～7％的病人在青春期前發(fā)病者表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，在青春期后發(fā)病者先有黃體期縮短及無排卵月經(jīng)，繼而月經(jīng)稀少，最后出現(xiàn)繼發(fā)閉經(jīng)。臨床上繼發(fā)閉經(jīng)的女性患者（包括停避孕藥者）中，約1/3是有垂體PRL瘤，PRL瘤在妊娠期長大，15％病人在產(chǎn)后方首次得到診斷。②溢乳。約1/3～1/2患者有溢乳，即有乳白色或淡黃色液汁由乳頭流溢，多需擠壓乳房時(shí)才有少量乳溢。由于乳腺的發(fā)育及乳汁的分泌依賴于催乳素、雌激素、孕激素、生長激素及糖皮質(zhì)激素的綜合作用，故部分高PRL血癥患者可無溢乳。僅有溢乳但無閉經(jīng)的患者中，大部分并無高PRL血癥。③不育。高 PRL血癥抑制雌激素正反饋所致的LH高峰及排卵，導(dǎo)致不育。垂體 PRL瘤患者的流產(chǎn)率可高達(dá)30％。④性功能障礙?；颊哐萍に厮浇档?，約60％患者有性欲減退或缺如，性感喪失，性高潮缺如。陰道粘膜萎縮而性交困難。⑤其他。約1/4患者伴有多囊卵巢，患者體重增加，有痤瘡及多毛，尿17－酮類固醇及去氫異雄酮硫酸鹽排量中度增高。高 PRL血癥導(dǎo)致輕度男性化的機(jī)制尚不完全了解，藥物所致的高PRL血癥則無上述類固醇的改變。由于雌激素水平低，患者可有骨質(zhì)疏松。有些患者還有肥胖、水潴留、糖耐量減低等代謝障礙。
男性高PRL血癥
垂體PRL大腺瘤中60％是男性。癥狀多隱匿。垂體PRL微腺瘤的臨床表現(xiàn)主要來自高PRL血癥，但垂體PRL大腺瘤還可壓迫破壞垂體促性腺激素分泌細(xì)胞，致促性腺激素分泌過少，血睪酮水平降低?；颊哂行怨δ軠p退、睪丸較小、精液缺乏、精子減少、不育。少數(shù)患者有男性乳房發(fā)育及溢乳。垂體 PRL瘤男性患者應(yīng)用睪酮制劑致血睪酮水平上升后，陽萎不見好轉(zhuǎn)。應(yīng)用小劑量溴隱亭使血PRL水平下降后，患者血LH水平比血漿睪酮水平先升高，陽萎消失，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。上述結(jié)果說明高 PRL血癥主要引起下丘腦GnRH分泌及釋放障礙。
診斷
垂體PRL瘤與垂體GH瘤、ACTH瘤不同，高PRL血癥沒有特異的癥狀和體征，常被患者及醫(yī)生忽視，未能早期診斷。實(shí)驗(yàn)室檢查主要依賴于血 PRL水平的測(cè)定和垂體影像學(xué)檢查，垂體PRL分泌功能試驗(yàn)也可協(xié)助診斷。
血PRL水平測(cè)定
垂體PRL瘤的分泌功能主要由血PRL水平表示。患者血 PRL水平的高低依賴于腺瘤的大小、瘤細(xì)胞的分泌活性及腫瘤的侵襲性。正常婦女血清 PRL基礎(chǔ)值≤25μg/L。由于正常人 PRL分泌節(jié)律是睡后其水平逐漸升高，至醒前1小時(shí)左右達(dá)高峰，然后下降。為避免在PRL高峰下降過程及應(yīng)激時(shí)取血，應(yīng)在醒后2小時(shí)至午餐前2小時(shí)間休息90分鐘使血PRL水平波動(dòng)最少時(shí)取血。正常婦女在卵泡期和黃體期血清 PRL水平相差不明顯。婦女在妊娠首三月開始，血清PRL水平即開始上升，至妊娠末三月及分娩后可高達(dá)100～300μg/L。分娩后若不哺乳，血清 PRL水平在產(chǎn)后2～3月時(shí)下降至妊娠前水平。正常男性血PRL水平多＜20μg/L，比正常女性略低。
測(cè)得血PRL水平升高后應(yīng)鑒別以下可致高PRL血癥的疾病：①垂體PRL瘤。②應(yīng)用影響PRL釋放或作用的藥物，如抗精神病藥物吩噻嗪、苯丙甲酮、止嘔靈、硫蒽；降血壓藥甲基多巴、利血平;止吐藥胃復(fù)安、西咪替丁(甲氰咪胍)；阿片制劑嗎啡、美沙酮。③雌激素增多，如妊娠、口服避孕藥。④下丘腦疾病或垂體門脈阻斷，如腦炎、急性紫癜癥；類肉瘤、組織細(xì)胞增多癥；顱咽管瘤、星形細(xì)胞瘤;外傷性或損傷性垂體柄切斷；非PRL細(xì)胞垂體瘤影響垂體門脈血流者；靶區(qū)放射治療后，空泡蝶鞍等。⑤其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退。⑥神經(jīng)性疾病，如胸壁感覺神經(jīng)興奮反映至乳腺者，吮乳及刺激乳頭（PRL短暫升高）。上述各種原因引起的血PRL水平升高，一般都不超過100μg/L。藥物引起的血PRL水平升高，多在停藥后恢復(fù)，但某些藥物特別是抗精神病藥物可致 PRL高達(dá) 300μg/L以上。若血PRL水平＞100μg/L，應(yīng)想到 PRL瘤的可能，但仍須結(jié)合其他檢查診斷。如血PRL水平達(dá)200μg/L以上，則在除外妊娠、哺乳或服藥因素后，幾乎僅見于PRL瘤。垂體PRL瘤患者血清PRL水平范圍頗大，可從50～10000以上μg/L不等，早期患者可僅表現(xiàn)為夜間睡眠后PRL高峰消失。與其他肽類激素一樣，PRL細(xì)胞分泌的激素分子有不均一性，目前至少發(fā)現(xiàn)分子量為154000、46000及24000三種分子，小PRL分子生物活性最高。若PRL瘤分泌小 PRL分子比例增加，則用放射免疫法測(cè)定的PRL免疫活性可低于其生物活性，而與臨床表現(xiàn)有些差別。
PRL分泌功能試驗(yàn)
為深入了解垂體PRL細(xì)胞的分泌功能，可作以下功能試驗(yàn)，但患者對(duì)試驗(yàn)的反應(yīng)個(gè)體差異較大，故其鑒別診斷價(jià)值受限。
① PRL分泌興奮試驗(yàn)。常用三種試驗(yàn)方法:促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗(yàn)，靜脈注射TRH200～400μg，正常非孕婦女、正常產(chǎn)婦及垂體PRL瘤患者血PRL水平分別升高4、2及1倍左右，PRL峰值前者為數(shù)十，而后二者為數(shù)百μg/L。到達(dá)峰值時(shí)間前二者90％以上在注藥20分后，而垂體PRL瘤患者 2/3在興奮60～180分后。因此全面分析上三指標(biāo)有助于診斷及鑒別診斷高PRL血癥，但對(duì)藥物引起的高PRL血癥可能幫助不大;中樞多巴胺通路阻斷試驗(yàn)，肌注胃復(fù)胺10mg或口服氯丙嗪25mg，正常婦女血PRL水平升高2倍以上，而PRL瘤患者無反應(yīng)；PRL細(xì)胞的DA受體阻斷試驗(yàn)，靜脈注射呱雙迷酮4mg，正常婦女血PRL升高2倍以上，PRL瘤患者無反應(yīng)。
② PRL分泌抑制試驗(yàn)?？诜?a href="/w/%E5%B7%A6%E6%97%8B%E5%A4%9A%E5%B7%B4" title="左旋多巴">左旋多巴0.5g或溴隱亭2.5mg，血清PRL水平正常婦女及多數(shù)垂體PRL瘤患者下降50％以上，約10％對(duì)溴隱亭治療抵抗患者血PRL水平下降不明顯。溴隱亭試驗(yàn)可用于預(yù)測(cè)垂體 PRL瘤患者對(duì)溴隱亭治療的療效。
垂體及鞍區(qū)影像學(xué)檢查
蝶鞍 X射線平片及斷層相大腺瘤表現(xiàn)為蝶鞍體積增大，鞍底下陷，鞍背豎立變薄及骨質(zhì)吸收，微腺瘤常無異常表現(xiàn)。鞍區(qū)CT掃描，尤其是用碘造影劑加強(qiáng)和高分辨力掃描，提高了微腺瘤檢出率，表現(xiàn)為局灶性低密度區(qū)、垂體柄移位、腺體增大、鞍膈膨隆及鞍底侵蝕、鞍區(qū)周圍組織受侵或擠壓等現(xiàn)象，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為垂體內(nèi)局灶性低密度區(qū)最具診斷意義。近年來更有核磁共振掃描儀的檢查，但影像學(xué)檢查必須結(jié)合臨床表現(xiàn)及血PRL水平綜合診斷。
治療
有藥物治療和手術(shù)治療。
藥物治療
對(duì)不同的腺瘤治療方法不同。
① 微腺瘤的治療。主張用溴隱亭療法，先從小劑量開始，于進(jìn)餐中或睡前口服，以減少惡心、嘔吐、無力、鼻塞、位置性低血壓等反應(yīng)，漸漸加大劑量，繼用2～6月患者溢乳消失，月經(jīng)恢復(fù)正常，血PRL水平下降至正常，腺瘤縮小，且能受孕生育。若患者確已妊娠，可立即停用溴隱亭，但應(yīng)定期追查臨床表現(xiàn)及視野，觀察妊娠有無使腺瘤生長?，F(xiàn)認(rèn)為溴隱亭無致畸胎作用。一般分娩后應(yīng)繼續(xù)用藥，但1/6垂體PRL微腺瘤患者停溴隱亭后血 PRL仍維持正常水平。文獻(xiàn)上也有報(bào)告用其他DA能激動(dòng)劑，如硫丙麥角林及麥角乙脲等治療垂體PRL瘤者。
② 大腺瘤的治療。對(duì)無嚴(yán)重蝶鞍周圍組織受壓患者亦可用溴隱亭治療。患者妊娠后一般繼續(xù)用藥至分娩。若停用藥物必須嚴(yán)密觀察在妊娠過程中腫瘤有無增大。長期服用溴隱亭后，血PRL水平雖明顯下降，但未至正常，患者仍有癥狀，用藥量可減少但不能停用。對(duì)溴隱亭治療無效的 PRL大腺瘤患者可能對(duì)雌激素拮抗劑三苯氧胺部分有效。
手術(shù)治療
若腫瘤甚大，視交叉和下丘腦壓迫明顯，考慮垂體放療，甚至手術(shù)治療，根據(jù)臨床情況選用經(jīng)蝶或經(jīng)額途徑垂體瘤切除術(shù)，目前經(jīng)蝶手術(shù)對(duì)侵襲性腺瘤的治愈率僅達(dá)50％左右。學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)前應(yīng)用溴隱亭治療一階段，使腫瘤縮小，便于手術(shù)切除。對(duì)希望妊娠的大腺瘤患者，有的學(xué)者主張先給一療程垂體放射治療，僅為手術(shù)或溴隱亭的輔助治療。
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