多瑞吉
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英文名：FentanylTransdermalSystem
漢語拼音：FentainiToupitieji
主要成份：芬太尼
化學(xué)名稱：N-【1-(2-苯乙基)-4-哌啶基】-N-苯基-丙酰胺
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C22H28N2O
分子量：336.46
【性狀】
本品是一種長方形、透明的透皮貼劑。
【藥理毒理】
芬太尼為一種阿片類止痛劑，主要與μ-阿片受體相互作用。它的主要治療作用為止痛和鎮(zhèn)靜。對于首次使用阿片制劑的患者，芬太尼的最小止痛血清濃度范圍為0.3-1.5ng/ml；在血清濃度高于2ng/ml以上時副作用的發(fā)生頻率增加。最小有效濃度和產(chǎn)生毒性的濃度均隨耐受性的提高而增加，耐受性的發(fā)展速度存在極大的個體差異。
【藥代動力學(xué)】
多瑞吉在72小時的應(yīng)用期間可持續(xù)地、系統(tǒng)地釋放芬太尼。芬太尼的釋放速率保持恒定。該速率由異分子聚合物釋放膜及芬太尼透皮的速率所決定。在開始使用多瑞吉的時候，血清芬太尼的濃度逐漸增加，在12-24小時內(nèi)達到穩(wěn)定，并在此后保持相對穩(wěn)定直至72小時。芬太尼的血清濃度一般在首次使用后的24至72小時內(nèi)達到峰值。芬太尼的血清濃度與多瑞吉貼劑的大小成正比。在持續(xù)使用同樣大小的72小時貼劑時，則血清濃度保持穩(wěn)定。
在取下多瑞吉貼劑后，血清芬太尼濃度逐漸下降，在大約17(13-22)小時內(nèi)下降50%。與靜脈注射相比通過皮膚持續(xù)吸收芬太尼的方法，其藥物濃度的降低比靜脈注射法緩慢。老年、惡液質(zhì)或虛弱的患者其芬太尼的清除率可能會降低，因此在這些患者中，芬太尼的半衰期可能延長。芬太尼主要在肝臟代謝。約75%的芬太尼主要以代謝產(chǎn)物的形式排泄入尿，原形藥物少于10%。約9%的使用量以代謝產(chǎn)物的形式排泄入糞便。血漿中未結(jié)合的芬太尼平均值估計為13-21%。
本品用于治療需要應(yīng)用阿片類止痛藥物的重度慢性疼痛。
【用法用量】
多瑞吉的劑量應(yīng)根據(jù)患者的個體情況而決定，并應(yīng)在給藥后定期進行劑量評估。
多瑞吉應(yīng)在軀干或上臂非刺激及非輻射的平整表面應(yīng)用。使用部位的毛發(fā)(最好是無毛發(fā)部位)應(yīng)在使用前予以剪除(不需用剃須刀剃凈)。在使用多瑞吉前若需清洗應(yīng)用部位，則需使用清水，不能使用肥皂、油劑、洗劑或其它制劑，因其可能會刺激皮膚或改變多瑞吉的特性。在使用本貼劑前皮膚應(yīng)完全干燥。
多瑞吉應(yīng)在打開密封袋后立即使用。在使用時應(yīng)用手掌用力按壓30秒，以確保貼劑與皮膚完全接觸，尤其應(yīng)注意其邊緣部分。
多瑞吉可以持續(xù)貼敷72小時。在更換貼劑時，應(yīng)在另一部位使用新的多瑞吉。幾天后才可在相同的部位上重復(fù)使用。
初始劑量選擇
多瑞吉的初始劑量應(yīng)依據(jù)患者阿片類藥物的應(yīng)用史，包括對阿片類藥物的耐受性，同時應(yīng)考慮患者的一般狀況和醫(yī)療狀況。未使用過阿片類藥物的患者應(yīng)以多瑞吉的最低劑量25μg/小時為起始劑量。
對于阿片類藥物耐受的患者：應(yīng)按下述過程將口服或腸外給藥轉(zhuǎn)為應(yīng)用多瑞吉。
1.計算以前的24小時止痛藥需要量。
2.應(yīng)用表1將上述需要量轉(zhuǎn)換為等效的口服嗎啡劑量。表1中所有肌注和口服劑量均被轉(zhuǎn)換為與肌注嗎啡10mg相等的止痛作用。
3.表2列出了嗎啡的24小時口服劑量以用于轉(zhuǎn)換為多瑞吉的劑量。
表1．止痛作用等效轉(zhuǎn)換
┌────────┬─────────────────────────┐
│ │ 等效止痛劑量（mg） │
│ 藥物名稱 ├───────────┬─────────────┤
│ │ 肌注* │ 口服 │
├────────┼───────────┼─────────────┤
│ 嗎啡 │ 10 │30（若為重復(fù)給藥）** │
│ │ │60（若為單次或間歇給藥） │
│ 氫嗎啡酮 │ l-5 │7-5 │
│ 美沙酮 │ 10 │20 │
│ 羥考酮 │ 15 │30 │
│ 左啡諾 │ 2 │4 │
│ 度冷丁 │ 75 │－ │
│ 可待因 │ 130 │200 │
│ 丁丙諾啡 │ 0-3 │0．8（舌下） │
└────────┴───────────┴─────────────┘
- 依據(jù)為一個將上述所列藥物的肌注劑量與嗎啡相比以確定相對濃度單劑量的研究。
- 根據(jù)對慢性疼痛患者治療的臨床經(jīng)驗，嗎啡的口服/肌注作用強度比為1:3。
參考文獻：摘自FoleyKM．癌痛的治療。NEJM1985;313(2):84-95
表2．根據(jù)嗎啡每日口服劑量得出的多瑞吉推薦劑量*
┌────────────────┬──────────────────┐
│ 24小時口服 │ 多瑞吉 │
│ 嗎啡劑量 │ 劑量 │
│ （mg/日） │ （μg/小時） │
├────────────────┼──────────────────┤
│ ＜135 │ 25 │
│ 135—224 │ 50 │
│ 225－314 │ 75 │
│ 315－404 │ 100 │
│ 405—494 │ 125 │
│ 495—584 │ 150 │
│ 585—674 │ 175 │
│ 675－764 │ 200 │
│ 765—854 │ 225 │
│ 855—944 │ 250 │
│ 945—1034 │ 275 │
│ 1035－1124 │ 300 │
└────────────────┴──────────────────┘
- 在臨床試驗中這些嗎啡每日口服劑量的范圍用于轉(zhuǎn)換多瑞吉的劑量。
請使用該表將24小時嗎啡口服劑量轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的多瑞吉劑量。
在首次使用阿片類藥物和已對阿片類藥物耐受的患者中，對多瑞吉的最大止痛效果，不能在使用后的24小時內(nèi)進行評價。這是因為在使用本貼劑后最初的24小時內(nèi)血清芬太尼的濃度逐漸升高。在開始使用多瑞吉后，以前的止痛治療逐漸消除直至達到芬太尼的止痛效果。
劑量的調(diào)整及維持治療
每72小時應(yīng)更換一次瑞吉貼劑，劑量應(yīng)依據(jù)個體情況逐漸增加直至達到止痛效果。若在開始使用后，止痛效果不滿意可在3天后增加劑量。此后，每3天可進行一次劑量調(diào)整。劑量增加的幅度通常為25μg/小時。但同時應(yīng)考慮附加的其它疼痛治療(口服嗎啡90mg/日≈多瑞吉25μg/小時)及患者的疼痛現(xiàn)狀。當劑量大于100μg/小時以上時，可以使用一片以上的多瑞吉貼劑?；颊呖赡芏〞r需要短效的止痛劑，以治療突發(fā)性疼痛。在多瑞吉劑量超過300μg/小時時，一些患者可能需要增加或改變阿片類藥物的應(yīng)用方法。
終止多瑞吉的治療
若需停止應(yīng)用多瑞吉時，替代多瑞吉治療的其它阿片類藥物，應(yīng)從低劑量開始，緩慢逐漸增加劑量。這是因為芬太尼血清濃度在除去貼劑后逐漸降低，在17小時或更長的時間后，芬太尼的血清濃度可降低50%。一般來說，阿片類止痛劑應(yīng)逐漸停藥。
與阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、便秘；低血壓、嗜睡；精神錯亂；幻覺；欣快；瘙癢及尿潴留。與所有的強效阿片類制劑相同，最嚴重的不良反應(yīng)為肺通氣不足。
偶見皮膚反應(yīng)的報道，如發(fā)紅，紅斑及刺癢。
這些反應(yīng)通常在去除貼劑后24小時內(nèi)消失。
【禁忌】
多瑞吉禁用于已知對芬太尼或?qū)Ρ举N劑中粘附劑敏感的患者。
多瑞吉不應(yīng)用于急性或手術(shù)后疼痛的治療，因為在這種情況下沒有機會在短期內(nèi)逐漸增加芬太尼的用量，并且可能會導(dǎo)致嚴重的或威脅生命的肺通氣不足。
本品禁用于40歲以下非癌性慢性疼痛患者(艾滋病與截癱病人不受年齡限制)。
【注意事項】
因為血清芬太尼濃度在停止使用本貼劑后逐漸下降并且在17(13-22)小時后降低大約50%，所以出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的患者應(yīng)在停止使用多瑞吉后繼續(xù)觀察24小時。
本品是麻醉藥品控釋劑，使用本品治療時，每張?zhí)幏阶畲罅繛?5日用量。
在多瑞吉使用前后，均應(yīng)將其置于兒童不易拿到處。
與所有的強效阿片類藥物相似，一些患者在使用多瑞吉時可能會出現(xiàn)明顯的呼吸抑制；必須注意觀察藥物對患者的此類影響。呼吸抑制可能會持續(xù)至停止使用多瑞吉后。呼吸抑制的發(fā)生率隨多瑞吉劑量的增加而增加。請參照【藥物過量】中有關(guān)呼吸抑制的說明。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物可能會增加呼吸抑制的發(fā)生(請參照【藥物相互作用】項)。
慢性肺疾病患者
對于伴發(fā)有慢性阻塞性或其它肺疾病患者，多瑞吉可能會產(chǎn)生較多的嚴重不良反應(yīng)。在這些患者中，阿片類藥物可能會使呼吸力降低，氣道阻力增加。
在重復(fù)使用阿片類藥物后可能會出現(xiàn)耐受和機體依賴。罕見由于服用阿片類藥物引起的醫(yī)源性成癮。
顱內(nèi)壓增加者
對CO2潴留可能引起顱內(nèi)效應(yīng)的患者，對患有如顱內(nèi)壓升高，意識損害者或昏迷的患者可能對二氧化碳潴留引起的顱內(nèi)作用敏感，故在使用多瑞吉時應(yīng)特別注意。
心臟疾病患者
芬太尼可能會產(chǎn)生心動過緩，因此緩慢型心律失常患者使用本品時應(yīng)特別注意。
肝臟疾病患者
因為芬太尼在肝臟中被代謝成為無活性的代謝產(chǎn)物，故肝臟疾患可延遲其清除。肝硬化患者單次使用多瑞吉時盡管其血清濃度有升高的趨勢，但其藥代動力學(xué)不改變。對于伴有肝功損害的患者應(yīng)仔細觀察芬太尼的毒性癥狀，必要時可減量。
腎臟疾病患者
少于10%的芬太尼以原形形式由腎臟排泄，與嗎啡不同的是無已知的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。對腎衰的患者靜脈注射芬太尼后所獲得的數(shù)據(jù)表明透析可改變芬太尼的分布，并可影響其血清濃度。伴有腎功能損害者使用多瑞吉后，必須仔細觀察芬太尼的毒性癥狀，必要時可減量。
藥代動力學(xué)模型表明若皮膚溫度升至40℃時，血清芬太尼的濃度可能提高大約1/3。因此，發(fā)燒的患者使用多瑞吉時應(yīng)監(jiān)測其阿片類藥物副作用，必要時應(yīng)調(diào)整多瑞吉的劑量。告知所有患者應(yīng)避免使用多瑞吉的部位直接與發(fā)熱源接觸，如：加熱墊、電熱毯、加熱水床、烤燈、強烈的日光浴、熱水瓶、蒸汽浴及熱渦礦泉浴。
對駕駛和操縱機器能力的影響
多瑞吉可能會影響從事如駕駛汽車或操縱機器在內(nèi)的具有潛在性危險工作所需的腦力和/或體力。
使用后貼劑的處理
復(fù)診時，將用過的貼劑放入回收袋，送回醫(yī)院藥房。未用過的貼劑應(yīng)送回醫(yī)院藥房。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
有關(guān)對胎兒發(fā)育可能產(chǎn)生副作用的芬太尼安全性資料尚未建立。因此，多瑞吉不能應(yīng)用于可能已懷孕的婦女，除非根據(jù)醫(yī)生的判斷，其潛在的利益大于其危害。
芬太尼可被分泌入人乳汁。因此對于正在哺乳的婦女不推薦使用本品。
【兒童用藥】
多瑞吉在兒童中使用的有效性和安全性尚未明確。
【老年患者用藥】
對老年患者靜脈注射芬太尼后的研究數(shù)據(jù)表明，芬太尼在老年患者體內(nèi)的清除率下降，半衰期延長，他們可能比年輕患者對藥物更敏感。對多瑞吉的研究表明，盡管老年患者的血清芬太尼濃度有升高的趨勢，其芬太尼藥代動力學(xué)與年輕患者無顯著差異。應(yīng)仔細觀察老年患者使用芬太尼時的毒性癥狀，必要時可減量。
【藥物相互作用】
同時應(yīng)用其它他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，包括阿片類藥物、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、一般麻醉劑、酚噻嗪類藥物、安定類藥物、骨骼肌松馳劑、鎮(zhèn)靜性抗組胺藥及酒精飲料，可產(chǎn)生成癮性抑制作用；可能發(fā)生肺通氣不足、低血壓及深度的鎮(zhèn)靜或昏迷。因此，在合并使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物時應(yīng)對患者進行特別護理和觀察。
【藥物過量】
芬太尼過量時表現(xiàn)為其藥理作用的延伸，最嚴重的影響為呼吸抑制。
發(fā)生呼吸抑制應(yīng)立即采取解救措施，包括去除多瑞吉貼劑、機體刺激或言語刺激患者。隨之可使用特異性阿片類藥物拮抗劑如納絡(luò)酮。過量所引起的呼吸抑制的持續(xù)時間可能比阿片拮抗劑的作用時間長。應(yīng)仔細選擇靜脈注射拮抗劑的時間間隔以免在去除貼劑后有可能出現(xiàn)再次麻醉；可能需要重復(fù)注射或靜脈滴注納絡(luò)酮。麻醉作用的逆轉(zhuǎn)可能會導(dǎo)致疼痛的急性發(fā)作和兒茶酚胺的釋放。
在臨床情況允許的情況下，應(yīng)建立并維持人工氣道，若可能應(yīng)采用口咽部氣道或氣管插管并吸氧及輔助或控制呼吸。應(yīng)保持體溫及保證水分攝入。若發(fā)生嚴重或持續(xù)的低血壓，應(yīng)考慮是否血容量過低，并進行適當?shù)哪c道液體治療。
【規(guī)格】
多瑞吉有四種不同規(guī)格：
【包裝】
5片/盒。
【有效期】
2年
【貯藏】
15～25℃密封保存。
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