小兒神經(jīng)纖維瘤病
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小兒神經(jīng)纖維瘤病為神經(jīng)皮膚綜合征(neurocutaneous syndrome)中最常見的一種綜合征，是一些起源于外胚層的組織和器官發(fā)育異常的疾病。目前病因不明，可能與胚胎發(fā)育早期出現(xiàn)某些變異有關(guān)。常表現(xiàn)為神經(jīng)、皮膚和眼睛的異常，有時(shí)也波及中胚層或內(nèi)胚層發(fā)育的器官。由于受累的器官、系統(tǒng)不同，臨床表現(xiàn)多種多樣。目前已知此類疾病多達(dá)40余種，但常見的只有3種，即神經(jīng)纖維瘤病（neurofibroma）、結(jié)節(jié)性硬化癥及腦面部血管瘤病(Sturge-Weber綜合征)。 這些疾病多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，有一個(gè)較高的、不完全的外顯率。
目錄 |
小兒神經(jīng)纖維瘤病的病因
【發(fā)病原因】
本病為常染色體顯性遺傳，外顯率變異性較大?？赡芘c胚胎發(fā)育早期出現(xiàn)的變異有關(guān)，不易預(yù)防。目前已知本病在染色體上的基因定位，Ⅰ型在17染色體上(17q11);Ⅱ型在22染色體(22q11→13)。多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病為胚胎形成早期階段神經(jīng)嵴分化和遷徙異常導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害的、常見的常染色體顯性遺傳病。
【發(fā)病機(jī)制】
本病變化多端，各個(gè)系統(tǒng)及器官均可受累。出生即有，呈慢性進(jìn)展特征，隨著年齡增長癥狀逐漸增多。并發(fā)癥多出現(xiàn)于10年后。目前根據(jù)臨床表現(xiàn)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)特點(diǎn)將其分為Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis typeⅠ，NFⅠ)亦稱von Recklinghausen病和Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis typeⅡ，NFⅡ)，即雙側(cè)聽神經(jīng)瘤。Ⅱ型較Ⅰ型少見，估計(jì)發(fā)病率為1：33000～40000，基因定位于22號(hào)染色體(22q11)。有明顯的遺傳傾向，但在一個(gè)家族中病情嚴(yán)重程度不等。輕型在25歲以后發(fā)病，重型往往在25歲以前起病。母系遺傳的病例往往起病早。
1.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。捍诵?a href="/w/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%BA%A4%E7%BB%B4%E7%98%A4" title="神經(jīng)纖維瘤">神經(jīng)纖維瘤多為良性，但也可惡性變，大約有5%轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%BA%A4%E7%BB%B4%E8%82%89%E7%98%A4" title="神經(jīng)纖維肉瘤">神經(jīng)纖維肉瘤。主要病理特征為沿著粗大的末梢神經(jīng)生長的腫瘤(即分布于脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、皮膚或皮下神經(jīng)的多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤及神經(jīng)鞘瘤。腫瘤大小不一，與神經(jīng)鞘膜緊密聯(lián)結(jié)，附有中胚層的神經(jīng)束膜和外膜的細(xì)胞。皮膚或皮下神經(jīng)纖維瘤大多數(shù)位于真皮和侵入皮下組織。病變界線不清，腫瘤無包膜，內(nèi)有成熟的新生膠原纖維，無髓鞘及有髓鞘的纖維軸索摻雜，并可見到成團(tuán)的施萬細(xì)胞（分布于脊椎動(dòng)物外周神經(jīng)系統(tǒng)中包繞軸突形成髓鞘的膠質(zhì)細(xì)胞。起絕緣、支持、營養(yǎng)等作用）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦可見腫瘤發(fā)生，最常見的是視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，在基底節(jié)和丘腦部位也可出現(xiàn)膠質(zhì)瘤?！?br />
2.Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病：為聽神經(jīng)瘤及腦膜瘤。病理改變屬前庭神經(jīng)鞘瘤，常合并有腦膜瘤、脊膜瘤、星形細(xì)胞瘤以及脊旁后根神經(jīng)鞘瘤，Wilms瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤等。皮膚腫瘤以神經(jīng)鞘瘤為主。偶有皮膚神經(jīng)纖維瘤，極少出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤。
小兒神經(jīng)纖維瘤病的癥狀
神經(jīng)纖維瘤為神經(jīng)鞘增生的一種良性腫瘤,遺傳性全身性神經(jīng)外胚葉異常性疾病,屬常染色體顯性遺傳,但外顯率不一。分單發(fā)性與多發(fā)性,后者亦稱為神經(jīng)纖維瘤病。腫瘤成叢分布,除皮下外,尚可侵犯骨胳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血管、內(nèi)臟,從而產(chǎn)生各種不同的全身癥狀,甚至危及生命。10~20%可產(chǎn)生惡變。
本病特征如下：
1.皮膚改變：咖啡牛奶斑是本病的重要體征，約40%～50%的病人于出生時(shí)即存在，隨年齡增長而逐漸變大，顏色變深且數(shù)目增多，以非暴露部位多見。色斑出生時(shí)即可發(fā)現(xiàn)，為一些淺棕色(咖啡里加牛奶的顏色)斑，大小不等，形狀不一，不隆起于皮膚，不脫屑，感覺無異常，除手掌、足底和頭皮外，軀體其他部位均可波及。正常小兒有時(shí)也可見到1～2塊咖啡牛奶斑，無診斷意義，6塊以上直徑大于5mm的咖啡牛奶斑則有診斷價(jià)值。有時(shí)在腋窩鼠蹊部或軀干其他部位見到一些1～3mm直徑似雀斑狀的淺棕色斑，稱為腋窩雀斑，成簇出現(xiàn)，數(shù)目往往較多，也具有診斷意義。
2.神經(jīng)纖維瘤：在嬰幼兒時(shí)期往往不明顯，青春期后增多，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀隆起，有時(shí)有蒂，與皮膚色澤一致或呈暗紅色，大小由數(shù)毫米至數(shù)厘米，數(shù)目多少不等，多見于軀干，四肢及頭部較少，如腫瘤壓迫神經(jīng)可引起疼痛或功能障礙。 叢狀神經(jīng)纖維瘤常波及面部，兒童期也可見到，常破壞面容，頸部或縱隔的叢狀神經(jīng)纖維瘤可壓迫呼吸道，影響呼吸。
3.眼部異常：虹膜部位?？梢姷缴匦院缒?a href="/w/%E9%94%99%E6%9E%84%E7%98%A4" title="錯(cuò)構(gòu)瘤">錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch小體)，一般體格檢查不能發(fā)現(xiàn)，需在裂隙燈下觀察，表現(xiàn)為突起的褐色斑塊，邊緣清晰，無特殊癥狀，6歲以后常見，有診斷意義。
4.神經(jīng)系統(tǒng)： 神經(jīng)纖維瘤組織在病理上屬錯(cuò)構(gòu)瘤樣結(jié)構(gòu)，為良性腫瘤，身體各部位的神經(jīng)纖維均可受累，由于腫瘤的性質(zhì)、部位的不同臨床表現(xiàn)也多種多樣。視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可見于15%的病人中，表現(xiàn)為進(jìn)行性視力喪失、視神經(jīng)萎縮、局部疼痛或眼球突出，單側(cè)或雙側(cè)。聽神經(jīng)瘤往往在10歲以后發(fā)生，表現(xiàn)為聽力喪失、耳鳴、眩暈及面肌無力。腦部還可見到腦膜瘤、星形細(xì)胞瘤及室管膜瘤，脊髓及神經(jīng)根也可波及。本病可伴有學(xué)習(xí)困難及行為障礙，但明顯智力低下及癲癇發(fā)作不太多見。
5.骨病變：骨骼常表現(xiàn)為先天性骨發(fā)育不良，骨皮質(zhì)變薄、鈣化不全等。?？梢?a href="/w/%E8%9D%B6%E9%AA%A8" title="蝶骨">蝶骨發(fā)育不良、病理性骨折、脛骨假關(guān)節(jié)形成等。
【臨床診斷】
神經(jīng)纖維瘤病可分為兩種類型：
1.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病 具有下列2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：
A)6個(gè)或6個(gè)以上咖啡牛奶斑，青春期前直徑大于5mm，青春期后15mm。
B)腋窩雀斑。
C)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
D)2個(gè)以上神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤。
E)一級(jí)親屬中有Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤。
F)2個(gè)或更多的Lisch小體。
G)骨病變。
2.Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病
A)雙側(cè)聽神經(jīng)瘤(需經(jīng)MRI、CT或組織學(xué)證實(shí))。
B)一側(cè)聽神經(jīng)瘤，同時(shí)一級(jí)親屬中有Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病。
C)一級(jí)親屬中有Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病，且患者本人有下列任何兩種疾?。荷窠?jīng)纖維瘤、腦(脊)膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
神經(jīng)纖維瘤來自周圍神經(jīng)及其間質(zhì)，包括神經(jīng)膜細(xì)胞。電鏡可見在膠原間質(zhì)組織中Schwann細(xì)胞分支。在咖啡色斑及臨床正常的皮膚區(qū)，表皮細(xì)胞內(nèi)可見巨大的色素顆粒，
小兒神經(jīng)纖維瘤病的診斷
小兒神經(jīng)纖維瘤病的檢查化驗(yàn)
1.基因突變檢測：NFⅠ基因定位于染色體17q11.2。隨著突變檢測技術(shù)的完善，即基因擴(kuò)增和等位基因特異性寡核苷酸雜交法、限制性長度片段多態(tài)性連鎖分析、蛋白截?cái)喾治龇ā㈠e(cuò)配化學(xué)斷裂法及變性梯度凝膠電泳法的綜合應(yīng)用可提高NFⅠ產(chǎn)前診斷和癥狀前診斷的準(zhǔn)確率和可靠性。目前已應(yīng)用一種直接基因診斷技術(shù)-蛋白截?cái)喾治?protein truncation assay)，結(jié)合基因連鎖和突變分析可定出很多NF Ⅰ基因的突變株，使對(duì)NF Ⅰ的基因診斷和產(chǎn)前診斷成為可能。NFⅡ的多數(shù)患者是突變的結(jié)果。
2.基礎(chǔ)檢查：如電測聽、腦干誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、腦電圖、心理測驗(yàn)(包括預(yù)測學(xué)習(xí)能力)等?？砂l(fā)現(xiàn)腦干聽覺誘發(fā)電位等各種異常。
3.X射線照片：頭顱內(nèi)聽道X射線片示雙側(cè)內(nèi)聽道破壞;骨骼X射線檢查有助于發(fā)現(xiàn)骨骼畸形。該病骨骼X射線片上可見大的、多發(fā)的囊狀結(jié)構(gòu)，可見透明區(qū)，骨皮層變薄。
4.椎管造影：有助于發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。
5.MRI成像：頭顱MRI成像示雙側(cè)聽神經(jīng)瘤。在蒼白球、丘腦和內(nèi)囊部位顯示不正常的信號(hào)，這可能意味著存在低惡性度的神經(jīng)膠質(zhì)瘤或錯(cuò)構(gòu)瘤，而CT掃描則檢測不到。這些可以是學(xué)習(xí)困難、注意力不集中和語言障礙的原因。MRI示大腦白質(zhì)斑塊狀異常信號(hào)，TW1低信號(hào)，TW2高信號(hào)，性質(zhì)不明，暫稱之為不明原因發(fā)光物質(zhì)。
6.腦或視神經(jīng)CT掃描：CT可發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但約85%患者顱腦CT無異常。腦室大小正常的巨頭很常見，繼發(fā)于導(dǎo)水管狹窄的腦水腫則少見。
7.病理活檢：必要時(shí)可做皮膚和皮下結(jié)節(jié)或神經(jīng)干包塊的病理活檢。
8.無癥狀病人應(yīng)每年反復(fù)查體，進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)，包括血壓、聽覺和視覺的篩查，探查神經(jīng)纖維瘤病的并發(fā)癥。
小兒神經(jīng)纖維瘤病的鑒別診斷
本癥應(yīng)與Watson綜合征、骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征、局部軟組織蔓狀血管瘤等相鑒別。
1.骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征：骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種以纖維、骨組織類腫瘤樣增生為特點(diǎn)的非遺傳性疾患。發(fā)病原因不明，有可能是內(nèi)分沁紊亂或骨的發(fā)育異常所致。臨床上約三分的患者有皮膚色素斑，以背、臀部多見，也常見骨腫塊(隆起)、畸形，并有85%的病例有骨折發(fā)生。
2.局部軟組織蔓狀血管瘤：蔓狀血管瘤是血管的發(fā)育畸形，臨床上患者局部皮膚常呈暗紅色，壓則退色或可壓縮，部分病人常訴腫塊時(shí)大時(shí)小。主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成,是一類介于錯(cuò)構(gòu)性畸形與真性腫瘤之間的無包膜的良性病變。
小兒神經(jīng)纖維瘤病的并發(fā)癥
1.腦損傷：神經(jīng)纖維瘤可能阻塞腦血管致使偏癱和智力障礙。
2.心理障礙：由于本病的嚴(yán)重性和不確定性，所以存在心理障礙是不足為怪的。
3.惡性腫瘤：患者發(fā)病和死亡的重要原因。神經(jīng)纖維瘤偶爾分化成神經(jīng)纖維肉瘤或惡性神經(jīng)鞘瘤;嗜鉻細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、白血病和Wilms病的發(fā)病率比一般人群高。NFⅠ患者中中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦和脊髓的腦脊膜瘤、神經(jīng)纖維瘤、星形細(xì)胞瘤和神經(jīng)鞘瘤)發(fā)生率很高。
4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：腫瘤壓迫神經(jīng)可引起功能障礙、壓迫呼吸道影響呼吸，發(fā)生進(jìn)行性視力喪失或眼球突出，聽力喪失、耳鳴、眩暈，伴有學(xué)習(xí)困難及行為障礙，?？梢?a href="/w/%E7%97%85%E7%90%86%E6%80%A7%E9%AA%A8%E6%8A%98" title="病理性骨折">病理性骨折、脛骨假關(guān)節(jié)形成等。少數(shù)可伴發(fā)驚厥、語言和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。
小兒神經(jīng)纖維瘤病的預(yù)防和治療方法
【治療】
本病目前尚無特效治療手段。無癥狀時(shí)，無需治療。當(dāng)腫瘤壓迫神經(jīng)系統(tǒng)有臨床癥狀時(shí)，可手術(shù)切除。放射治療較少。
1.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。阂耸中g(shù)切除以防惡變，尤其當(dāng)腫瘤生長迅速時(shí)。對(duì)叢狀神經(jīng)纖維瘤和中樞型神經(jīng)纖維瘤，應(yīng)盡早施行手術(shù)。蔓狀神經(jīng)纖維瘤病變部位多為小蔓狀血管竇樣改變，血管極為豐富，因此手術(shù)時(shí)應(yīng)注意在病變外正常組織處切口，徹底切除腫瘤及其周圍組織，術(shù)后還可利用激光技術(shù)“清掃”，以防復(fù)發(fā)。單側(cè)眶板缺如者可予修補(bǔ)，癲癇發(fā)作者應(yīng)予抗癇治療。
2.Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤?。菏中g(shù)治療效果差，容易復(fù)發(fā)，因此原則上這類病人不適于做手術(shù)治療。宜對(duì)癥治療。較小的腫瘤可采用聚集放射療法，深部X射線及鐳放射治療無效。而腫瘤大到威脅病人生命時(shí)應(yīng)考慮手術(shù)。
【預(yù)后】
目前尚無有效的治療措施能阻止或逆轉(zhuǎn)NFⅠ的病程; NF Ⅱ手術(shù)治療效果差，容易復(fù)發(fā)。因此，防治關(guān)注的焦點(diǎn)集中在基因診斷和基因治療。
小兒神經(jīng)纖維瘤病的護(hù)理
目前可用通過對(duì)某一改變的DNA序列進(jìn)行特征性單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析作產(chǎn)前檢查，精確度高，尤其是在家族病例中(有受累及未受累的家族成員)利用連鎖分析加之產(chǎn)前診斷，必要時(shí)可終止妊娠。
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