小腸內的低pH
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小腸液是由小腸粘膜中的小腸腺所分泌。呈弱堿性。成人每日分泌量約1～3L。小腸液邊分泌邊吸收，這種液體的交流為小腸內營養(yǎng)物質的吸收提供了媒介。 小腸液中除水和電解質外，還含有粘液、免疫蛋白和兩種酶：腸激酶(能激活胰蛋白酶原，見前文)和小腸淀粉酶。過去認為小腸液中還含有其它各種消化酶，但現已證明，其它各種消化酶并非小腸腺的分泌物，而是存在于小腸粘膜上皮細胞內。它們是分解多肽為氨基酸的幾種肽酶以及分解雙糖為單糖的幾種單糖酶。當營養(yǎng)物質被吸收入上皮細胞內以后，這些消化酶繼續(xù)對營養(yǎng)物質進行消化。隨著絨毛頂端的上皮細胞脫落，這些消化酶則進入小腸液中。
目錄 |
小腸內的低pH的原因
小腸內的低pH使得某些初級膽酸不能溶解，脂質微團形成減少，而后者是脂肪酸和單酸甘油酯吸收所必需的。胃泌素瘤病人可能有維生素B12 吸收不良，這與內因子無關，雖然胃分泌內因子的功能正常，但小腸內低pH 卻影響了內因子促進遠端空腸吸收維生素B12的功能，當腸腔pH 調整到7 時，此功能則重新恢復。小腸內的低pH常見于胃泌素瘤。
小腸內的低pH的診斷
胃泌素瘤尤其原發(fā)性胃泌素瘤的臨床表現與普通潰瘍難以區(qū)分，但有一些臨床情況卻可以高度提示胃泌素瘤的診斷：十二指腸第一段遠端的潰瘍;上消化道多發(fā)性潰瘍;通常的潰瘍治療無效;潰瘍手術后迅速復發(fā);患者有消化性潰瘍并腹瀉或難以解釋原因的腹瀉;患者有典型的消化性潰瘍家族史;患者有甲狀旁腺或垂體腫瘤的病史或相關家族史;消化性潰瘍患者合并泌尿系統結石;無服用非類固醇抗炎藥病史的幽門螺旋桿菌陰性的消化性潰瘍;伴高胃酸分泌或高促胃泌素血癥或兩者具備。
1.胃酸分泌測定 大多數(79%)胃泌素瘤患者基礎胃酸分泌率>15mmol/h，并可高達150mmol/h。有人認為比較基礎胃酸分泌量和最大刺激后胃酸分泌量對診斷胃泌素瘤有用，但普通潰瘍患者甚至一些正常人有時也會有高泌酸率，而1/2～2/3 的胃泌素瘤病人的基礎泌酸量也低于最大泌酸量的60%，因此其價值仍可疑。目前不少醫(yī)療機構已不再使用這一技術，一些其他的診斷手段已基本取代了這項試驗。
2.胃泌素測定 診斷胃泌素瘤的最靈敏和具有特異性的檢測方法是測定血清胃泌素濃度。在普通潰瘍和正常人中，平均空腹血清胃泌素水平為50～60pg/ml(或更少)，高限為100～150pg/ml，胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平常>150pg/ml，平均水平接近1000pg/ml，有時可高至45 萬pg/ml。臨床上有消化性潰瘍癥狀和高胃酸分泌的患者，空腹血清胃泌素濃度明顯增高時(>1000pg/ml)，胃泌素瘤的診斷即可成立。有報道胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平>1500pg/ml 時應高度懷疑其是轉移性胃泌素瘤。若過去或現在有高胃泌素血癥或泌尿系結石病史、不明原因的腹瀉、多發(fā)性潰瘍或發(fā)生在十二指腸遠端或空腸潰瘍的患者疑診胃泌素瘤時，應檢測其血清胃泌素水平;對同時合并有內分泌疾病家族史，尤其是多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤綜合征、手術后復發(fā)潰瘍、經藥物治療潰瘍癥狀不能改善的患者也應作此項檢測。應引起重視的是一些導致胃酸分泌減少的疾病也可引起血清胃泌素增加，如惡性貧血。惡性貧血患者與胃泌素瘤患者血清胃泌素相當，但惡性貧血患者胃內容物pH 值即使在最大刺激下也不會小于6。在惡性貧血患者中灌注0.1mmol/L鹽酸可降低其血清胃泌素水平至大致正常，這有助于與胃泌素瘤鑒別。
小腸內的低pH的鑒別診斷
小腸內的低pH的鑒別診斷：
1.消化性潰瘍 消化性潰瘍以單個潰瘍或胃、十二指腸均有一個潰瘍(復合性潰瘍)多見，胃或十二指腸多發(fā)性潰瘍相對少見。如出現下列情況應高度懷疑胃泌素瘤：
(1)十二指腸壺腹后潰瘍。
(2)消化性潰瘍經常規(guī)劑量的抗分泌藥治療和正規(guī)療程治療后仍無效。
(3)潰瘍手術治療后潰瘍迅速復發(fā)。
(4)不能解釋的腹瀉。
(6)顯著的高胃酸分泌和高胃泌素血癥。
2.胃癌 本病和胃泌素瘤相似之處是內科治療效果差以及腹腔內轉移，但胃癌很少合并十二指腸潰瘍，也無高胃酸和高胃泌素分泌特征，胃鏡活檢病理組織學檢查有鑒別診斷價值。
胃泌素瘤尤其原發(fā)性胃泌素瘤的臨床表現與普通潰瘍難以區(qū)分，但有一些臨床情況卻可以高度提示胃泌素瘤的診斷：十二指腸第一段遠端的潰瘍;上消化道多發(fā)性潰瘍;通常的潰瘍治療無效;潰瘍手術后迅速復發(fā);患者有消化性潰瘍并腹瀉或難以解釋原因的腹瀉;患者有典型的消化性潰瘍家族史;患者有甲狀旁腺或垂體腫瘤的病史或相關家族史;消化性潰瘍患者合并泌尿系統結石;無服用非類固醇抗炎藥病史的幽門螺旋桿菌陰性的消化性潰瘍;伴高胃酸分泌或高促胃泌素血癥或兩者具備。
1.胃酸分泌測定 大多數(79%)胃泌素瘤患者基礎胃酸分泌率>15mmol/h，并可高達150mmol/h。有人認為比較基礎胃酸分泌量和最大刺激后胃酸分泌量對診斷胃泌素瘤有用，但普通潰瘍患者甚至一些正常人有時也會有高泌酸率，而1/2～2/3 的胃泌素瘤病人的基礎泌酸量也低于最大泌酸量的60%，因此其價值仍可疑。目前不少醫(yī)療機構已不再使用這一技術，一些其他的診斷手段已基本取代了這項試驗。
2.胃泌素測定 診斷胃泌素瘤的最靈敏和具有特異性的檢測方法是測定血清胃泌素濃度。在普通潰瘍和正常人中，平均空腹血清胃泌素水平為50～60pg/ml(或更少)，高限為100～150pg/ml，胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平常>150pg/ml，平均水平接近1000pg/ml，有時可高至45 萬pg/ml。臨床上有消化性潰瘍癥狀和高胃酸分泌的患者，空腹血清胃泌素濃度明顯增高時(>1000pg/ml)，胃泌素瘤的診斷即可成立。有報道胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平>1500pg/ml 時應高度懷疑其是轉移性胃泌素瘤。若過去或現在有高胃泌素血癥或泌尿系結石病史、不明原因的腹瀉、多發(fā)性潰瘍或發(fā)生在十二指腸遠端或空腸潰瘍的患者疑診胃泌素瘤時，應檢測其血清胃泌素水平;對同時合并有內分泌疾病家族史，尤其是多發(fā)性Ⅰ型內分泌腫瘤綜合征、手術后復發(fā)潰瘍、經藥物治療潰瘍癥狀不能改善的患者也應作此項檢測。應引起重視的是一些導致胃酸分泌減少的疾病也可引起血清胃泌素增加，如惡性貧血。惡性貧血患者與胃泌素瘤患者血清胃泌素相當，但惡性貧血患者胃內容物pH 值即使在最大刺激下也不會小于6。在惡性貧血患者中灌注0.1mmol/L鹽酸可降低其血清胃泌素水平至大致正常，這有助于與胃泌素瘤鑒別。
小腸內的低pH的治療和預防方法
治療方案
在有效的抑酸治療出現前，胃泌素瘤主要的死因是消化性潰瘍及其并發(fā)癥。而全胃切除是惟一有效的解決方法。H2 受體阻滯藥和質子泵抑制藥的問世使該癥合并消化性潰瘍的發(fā)病率和病死率都大大降低，從而有效地規(guī)避了全胃切除術?，F在，胃泌素瘤對生命的最大威脅不是并發(fā)的潰瘍而是惡性腫瘤的侵襲，資料顯示超過50%未經手術切除的胃泌素瘤患者，都死于腫瘤的直接侵襲。胃泌素瘤患者的治療目標是控制潰瘍，防止并發(fā)癥及控制腫瘤發(fā)展。
1.內科治療 胃泌素瘤患者內科治療的主要目的是減輕臨床癥狀、抑制胃酸分泌和防止消化性潰瘍，治療的基礎是抑制胃酸分泌藥物的使用。所有胃泌素瘤患者都應周期性滴定胃酸濃度以決定制酸藥的用量，應達到在下一次給藥前將胃酸分泌降至低于10mmol/h 水平。
(1)質子泵抑制藥：質子泵抑制藥奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑，埃索美拉唑通過與壁細胞的H+-K+ATP 酶不可逆結合而有效地抑制胃酸分泌，其效果可持續(xù)超過24h，很多患者可每天給藥一次。
胃泌素瘤患者開始治療時可用奧美拉唑60mg 1 次/d，蘭索拉唑45mg 1 次/d，或雷貝拉唑60mg 1 次/d。某些病人治療初期就需較大劑量，但一旦胃酸分泌被控制，通?？蓪⑺幬镏饾u減量。例如，一個研究中包括37 例使用大劑量奧美拉唑的胃泌素瘤患者，近2 年的研究發(fā)現近50%的患者可將維持量減至20mg 1 次/d?？傊?，合并MEN-I 綜合征、嚴重胃食管反流病或有部分胃切除史的患者中95%都可將藥物安全減量。每位患者藥物減量前都應測定胃酸分泌量2 周，若癥狀復發(fā)或胃酸分泌量在下一次給藥前>10mmol/h 則必須恢復原劑量。
(2)H2 受體拮抗藥：H2 受體拮抗藥的問世，使胃泌素瘤病人的內科治療成為可能。H2 受體拮抗藥可緩解癥狀，減少酸分泌和治愈潰瘍。西咪替丁是第1 個被證明有效的H2 受體拮抗藥，可治愈80%～85%的胃泌素瘤病人的潰瘍，雷尼替丁和法莫替丁同樣有效。治療本病時，H2 受體拮抗藥的用量比普通十二指腸潰瘍大得多。為使病人的胃酸分泌減少到滿意水平(低于10mmol/h)，每天H2 受體拮抗藥的平均用量為：西咪替丁 7.8g(1.2～13.2g)、雷尼替丁2.1g(0.6～3.6g)、法莫替丁0.24g(0.08～0.48g)。H2 受體拮抗藥對血清胃泌素水平和胃泌素瘤的生物學行為無影響。胃泌素瘤病人對H2 受體拮抗藥治療開始敏感而后耐藥者并不少見。經過長期治療觀察，發(fā)現50%的病人對H2 受體拮抗藥治療失敗，且經H2 受體拮抗藥治療后，其癥狀控制與否與潰瘍治愈或復發(fā)無明顯相關。因此，有學者建議H2 受體拮抗藥或其他制酸劑的使用劑量應使服用下一次制酸劑前1h 的胃酸量低于10mmol/h。H2 受體拮抗藥與抗膽堿能藥物聯合應用可增加H2 受體拮抗藥減少胃酸分泌的療效。
(3)奧曲肽：通過直接抑制壁細胞及胃泌素釋放而減少胃酸分泌，天然奧曲肽因半衰期太短而限制了其應用。人工合成的奧曲肽類似物半衰期達2h，可皮下注射?？山档脱逦该谒貪舛?6h，降低胃酸分泌18h，其長期應用與奧美拉唑相比并無優(yōu)越性，但可用于短期內需胃腸道外給藥的制酸劑治療的胃泌素瘤患者。
2.外科治療 手術切除胃泌素瘤是胃泌素瘤患者的最佳治療方法，治療目標是通過手術徹底切除腫瘤，消除高胃泌素分泌、高胃酸分泌和消化性潰瘍，保護患者免受惡性腫瘤的侵害。術前應作胃泌素瘤的仔細定位和評估，除有手術禁忌證、拒絕手術及有多發(fā)肝轉移已不可能手術切除者外，其他患者均應行手術治療。如果手術探查未發(fā)現轉移灶或轉移只限于淋巴結，則患者死于腫瘤轉移的可能性不大。肝轉移是預后不良的征兆，近20%～30%患者在診斷時已有肝轉移，肝轉移的患者中有15%限于一葉。有認為肝內轉移灶行積極切除臨床反應較好，若轉移性胃泌素瘤只限于肝一葉，完全切除被認為是安全可行的。轉移灶限于肝的患者也可行肝移植術，但是否提高生存率仍未確定。也有報道單個原發(fā)于肝臟的胃泌素瘤，通過徹底切除肝腫瘤灶達到治愈。對合并MEN-Ⅰ的胃泌素瘤患者的手術治療一直存在爭議，有人認為合并MEN-Ⅰ的患者不宜行手術治療，因為這些腫瘤具有多形性和多中心性。切除胃泌素瘤后既不能治愈也不能使血清胃泌素水平恢復正常。
3.其他外科情況 普遍接受的觀點是合并甲狀旁腺功能亢進的MEN-Ⅰ的患者應首先行甲狀旁腺切除術。胃泌素瘤患者不考慮部分胃切除，已行胃全切的胃泌素瘤患者應每月肌注維生素B12 和早期口服鈣劑及維生素D 以防止骨質疏松及骨軟化癥，在手術切除腫瘤同時也施行近端胃的迷走神經切斷術可以使患者避免術后的藥物治療，這個方法對于那些雖完全切除了腫瘤但仍無法解決高胃酸分泌的患者尤其有價值。多數學者認為在探查手術中應對所有病人施行近端胃迷走神經切斷術。在對124 例影像學檢查未發(fā)現腫瘤轉移并施行了手術治療患者的觀察中顯示其病死率降低，腫瘤切除術后，隨訪6.3 年的98 例患者中僅3%出現肝臟轉移，相對而言，26 例內科治療者在8.7 年隨訪中則有23%發(fā)生腫瘤轉移，內科治療組2 例死于轉移性胃泌素瘤而手術組則未見直接由腫瘤導致的病人死亡。胃酸分泌在切除胃泌素瘤后不一定恢復正常，這可能是因為術前長期增高的胃泌素及術后殘余的過多胃泌素對胃壁細胞的營養(yǎng)作用。有近40%患者仍需延長制酸藥治療以控制手術后的高胃酸分泌，這些病人同樣需要監(jiān)測胃酸分泌情況。徹底切除腫瘤的胃泌素瘤患者通常血清胃泌素水平可立即降至正常，胃酸分泌也下降，潰瘍愈合，腹瀉消失，生存期與正常人接近。近40%胃泌素瘤患者可徹底切除腫瘤，不能切除腫瘤的患者長期奧美拉唑治療也可減少胃酸分泌，減輕潰瘍和腹瀉癥狀，并使?jié)冇?。當已開始長期奧美拉唑治療時不應停藥或減量，因為這樣有導致腫瘤浸潤的潛在可能及造成停藥后腫瘤復發(fā)。不能手術切除胃泌素瘤而接受了近端胃迷走神經切斷術的患者，可能可以減少奧美拉唑劑量。全胃切除的胃泌素瘤患者可有癥狀改善，潰瘍消失，但多數患者血清胃泌素濃度無變化，僅近1/3 者可有中等度血清胃泌素水平下降，這可能是全胃切除術時切除了位于十二指腸第1 段的胃泌素瘤的原因。胃泌素瘤患者的治療是一個終生過程，雖然每個病人的病程和監(jiān)控有個體差異，下面仍先介紹一些程序性的監(jiān)控方法：在已行明確的胃泌素瘤切除術后，應每年進行例行評估，包括病史及體格檢查，空腹血清胃泌素和胃酸分泌測定及胰泌素激發(fā)實驗。若有進行性空腹胃泌素水平增高則應警惕腫瘤復發(fā)。若手術切除腫瘤后第1 年空腹血清胃泌素水平正常，則95%患者3 年空腹血清胃泌素水平也正常，在看似成功切除的胃泌素瘤患者復發(fā)病例中，胰泌素激發(fā)實驗被認為是最佳檢測方法，定期的相關影像學檢查并不必要，除非空腹血清胃泌素水平增高或胰泌素激發(fā)實驗陽性。對未能找到或切除或只部分切除的胃泌素瘤患者，除了不需進行胰泌素激發(fā)實驗以外，監(jiān)測方法與前相同，這些病人中還應測下一次給藥前胃酸分泌率以決定給藥劑量。另外，在未能定位腫瘤的胃泌素瘤患者中應進行定期評估，包括每隔2～3 年行影像學檢查以圖找到腫瘤并行手術切除。
4.再手術 雖然手術降低了腫瘤轉移的發(fā)生率和病死率，但只有不到30%的患者能達到長期生物學治愈。對那些復發(fā)且能被影像學檢查發(fā)現的胃泌素瘤患者，再次手術可能有益。例如，在17 例影像學明確的胃泌素瘤患者施行再次手術后，5 例在28 個月的中數隨訪期中能無病生存，再手術治愈組無死亡病例。
5.腫瘤轉移患者的治療 肝臟是胃泌素瘤轉移最常見的地方，某研究組使用了多種影像學方法檢測，發(fā)現全部患者中7%有骨轉移，31%有肝轉移，但骨轉移患者全部已有肝轉移，骨轉移主要累及中軸骨骼(如脊柱和骶骨)，但也可累及其他部位骨骼。奧曲肽(善得定)受體掃描和MRI 是發(fā)現這些病變的最佳方法，前者在發(fā)現中軸骨骼以外的骨轉移灶方面更佳。胃泌素瘤的轉移在胃泌素瘤患者中發(fā)生率高而且是最常見的死因，至今仍無有效的治療方法。
6.化療 對惡性胃泌素瘤有不同的化療方案，包括鏈佐星(鏈脲霉素)、鏈佐星(鏈脲霉素)加5-氟尿嘧啶、或兩者合用再加阿霉素。在一個包含胰島細胞性腫瘤患者的實驗中，鏈左星和阿霉素的聯合用藥在69%的病人中起效，并顯著提高生存率。然而以后對不同病人組作的回顧性分析中，沒有證據表明其有這樣好的效果。很少有研究評估胃泌素瘤患者全身化療的療效，在一個單中心的研究報告中，10 例胃泌素瘤患者接受了5-氟尿嘧啶，阿霉素和鏈左星的聯合治療，4 例患者達到了預期目標(腫瘤縮小25%)，但中數有效期不超過10 個月，考慮這些不確定的結果和化療的副作用如骨髓抑制和消化道癥狀，化療前應仔細權衡利弊。有報道認為干擾素α對胃腸道神經內分泌腫瘤包括胃泌素瘤有效，而且可使20%～40%患者處于穩(wěn)定期，但其廣泛應用卻被其副作用如流感樣癥候群、疲勞、抑郁等所限制。一些學者提倡早期化療，而更多的學者則認為只在出現了由腫瘤包塊或器官侵蝕引起的癥狀時才提倡化療(幾乎累及的總是肝臟)。對只累及淋巴結的不化療?；煵荒軠p少胃酸分泌，但對縮小腫瘤體積和減輕腫瘤包塊壓迫或侵襲所引起的癥狀有一定效果，化療并不能提高存活率，目前認為干擾素可使25%轉移性胃泌素瘤患者腫瘤停止生長，但不能縮小腫瘤體積和提高存活率。
7.肝動脈栓塞法 肝動脈栓塞可作為一種對胰島細胞性腫瘤肝轉移的姑息療法，它無論在減少激素分泌還是影像學下腫瘤縮小方面都有超過半數的有效率，但其時效短，而且其可能的副作用，包括疼痛、胃腸道反應、肝功能異常等限制了它的使用。
8.胃泌素瘤患者治療選擇的一般指南 質子泵抑制藥因能有效地抑制胃酸分泌，使胃泌素瘤患者的潰瘍愈合，因而在病情評估階段及手術前可以使用;對已不能手術或腫瘤灶無法找到的病人中也應使用。穩(wěn)定期的患者在病情評估及術前準備時需要使用靜脈制酸藥時可使用靜脈用的H2 受體阻滯藥，經過仔細評估定位后，應對每位胃泌素瘤病人施行旨在切除腫瘤的手術探查，除非患者已明確手術無法切除(如肝轉移超過一葉時)或患者拒絕手術或有手術禁忌證。在手術中，應辨認腫瘤并將其徹底切除，所有腫瘤累及的淋巴結也應切除，若可以將轉移灶安全徹底地切除則也應將肝轉移灶切除，全胃切除則無必要。至于合并MEN-Ⅰ綜合征的胃泌素瘤患者有無手術必要尚存在爭議，但現在已提高的手術成功率提示切除腫瘤手術的價值。在患者所有合并MEN-Ⅰ綜合征的一級親屬中都要考慮到腫瘤可能，宜在這類人群中檢測空腹胃泌素及作胰泌素激發(fā)試驗以排除潛在的腫瘤可能。在胃泌素瘤診斷已明確但盡管盡了最大努力也無法定位和切除腫瘤者，患者和醫(yī)者都面臨幾種治療選擇，最謹慎的方法是終身制酸藥治療(如奧美拉唑)。在不能或不愿接受終身藥物治療而徹底切除胃泌素瘤又不可能的患者?？煽紤]胃全切術或近端迷走神經切斷術，但或許術后仍要長期服少量制酸藥。
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