病理學(xué)/動(dòng)脈粥樣硬化病理變化

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病理學(xué)

心血管疾病
- 動(dòng)脈粥樣硬化
  - 動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素
  - 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制學(xué)說
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  - 重要器官的動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈壁的年齡變化：據(jù)國內(nèi)研究，早在3個(gè)月胎齡時(shí)即見到主動(dòng)脈內(nèi)彈力膜分層，中膜淺層SMC空過彈力膜窗孔進(jìn)入內(nèi)膜，其后SMC增生，產(chǎn)生膠原、彈性纖維及蛋白多糖。內(nèi)膜隨著年齡增長而逐漸增厚。此外，在動(dòng)脈杈或分支開口處常見小塊白色增厚區(qū)，稱為內(nèi)膜墊（intimal cushion）。內(nèi)膜墊由SMC、膠原纖維及蛋白多糖組成，可能是對血流剪應(yīng)力的反應(yīng)。據(jù)病理普查結(jié)果表明，動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生與年齡的關(guān)系十分密切。動(dòng)脈杈、分支開口及血管彎曲的凸面為病變的好發(fā)部位。

1．脂紋 脂紋（fatty streak）是動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變。據(jù)尸檢普查，9歲以下兒童的主動(dòng)脈脂紋檢出率為11.5％，10～19歲為48.96％。肉眼觀，主動(dòng)脈的脂紋常見于其后壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點(diǎn)及寬約1～2mm、長短不一的黃色條紋，不隆起或稍微隆起于內(nèi)膜表面。

脂紋的形成多先有高脂血癥，高脂血癥或其它有害因子可造成內(nèi)皮損傷，使其表面糖萼變薄，內(nèi)皮細(xì)胞間間隙增寬。LDL與內(nèi)皮細(xì)胞的高親和性受體結(jié)合而被攝取，通過胞漿，進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，并被內(nèi)皮細(xì)胞及SMC釋放的氧自由基氧化修飾，產(chǎn)生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)［OX-Lp(a)］。

在動(dòng)脈分杈、分支開口處以及變曲動(dòng)脈的凸面的血流剪應(yīng)力減低，并可出現(xiàn)渦流，這使單核細(xì)胞易離開軸流與內(nèi)皮接觸。已知內(nèi)皮細(xì)胞能分泌幾種粘附分子，例如細(xì)胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管粘附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可與白細(xì)胞表面的受體β2整合素（β2integrin，包括LFA-1及MAC-1）結(jié) 合，VCAM-1可與白細(xì)胞的受體（VLA-4）結(jié)合，從而使單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮表面。

單核細(xì)胞遷入內(nèi)皮下間隙受多種因素影響。其中最重要的是SMC分泌的單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte　chemotactic protein 1，MCP-1），對單核細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化活性。此外，動(dòng)脈壁細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子（如PDGF）及OX-LDL等對單核細(xì)胞亦有趨化活性。遷入內(nèi)皮下間隙的單核細(xì)胞被激活并分化成巨噬細(xì)胞。

OX-LDL、OX-Lp(a)可與巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體結(jié)合而被攝取。這些受體對膽固醇無下調(diào)作用，因而被巨噬細(xì)胞攝取的脂質(zhì)愈來愈多，直至形成泡沫細(xì)胞（foam cell）（圖8-1）。

單核細(xì)胞遷入內(nèi)膜及泡沫細(xì)胞形成模式圖

圖8-1 單核細(xì)胞遷入內(nèi)膜及泡沫細(xì)胞形成模式圖

LDL滲入內(nèi)皮下間隙（SES），被氧自由基氧化修飾；MCP-1釋放，單核細(xì)胞（MC）遷入內(nèi)膜，OX-LDL與巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體結(jié)合而被攝取，泡沫細(xì)胞形成（EC：內(nèi)皮細(xì)胞，SMC：平滑肌細(xì)胞）（仿Schwartz）

大量泡沫細(xì)胞聚集即形成脂紋，內(nèi)皮隆起及變形。電鏡下，巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞表面富有突起，形成絲狀偽足；胞漿內(nèi)含有大量較小的脂質(zhì)空泡和溶酶體，有時(shí)還見到膽固醇結(jié)晶；核卵圓或略呈腎形，異染色質(zhì)常呈塊狀緊靠核膜，偶見1～2個(gè)核仁。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及SMC均可分泌生長因子〔PDGF、纖維母細(xì)胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）等〕，在其作用下，原已存在于內(nèi)膜的SMC增生；中膜SMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)變（phenotypic modulation），即由收縮型（胞漿內(nèi)含大量肌絲及致密體）轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚停ê罅?a href="/w/%E7%B2%97%E9%9D%A2%E5%86%85%E8%B4%A8%E7%BD%91" title="粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)">粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核蛋白體及線粒體）；同時(shí)，SMC穿過內(nèi)彈力板窗孔遷移入內(nèi)皮下間隙并增生。SMC表面有LDL受體，可結(jié)合、攝取LDL及VLDL而成為泡沫細(xì)胞（肌源性泡沫細(xì)胞）。電鏡下，肌源性泡沫細(xì)胞多呈長形，或有突起，多少保持SMC的特點(diǎn)，胞漿內(nèi)可見肌絲和致密體，脂質(zhì)空泡多少不定，一般稍大，有時(shí)能見到基底膜（圖8-2）。

脂紋組織結(jié)構(gòu)模式圖

圖8-2 脂紋組織結(jié)構(gòu)模式圖

內(nèi) 皮下間隙（SES）大量巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞聚集，中膜SMC穿過內(nèi)彈性膜（IEL）窗孔遷入內(nèi)膜，增生并攝取脂質(zhì)，內(nèi)膜隆起及變形EC：內(nèi)皮細(xì)胞病變的進(jìn)展：已知OX-LDL具有細(xì)胞毒性，當(dāng)大量OX-LDL被巨噬細(xì)胞攝取，超過了其清除能力時(shí)可引起泡沫細(xì)胞的壞死，導(dǎo)致細(xì)胞外脂質(zhì)核心形成。加之，SMC大量增生，穿插于巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞之間，產(chǎn)生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變?yōu)?a href="/w/%E7%BA%A4%E7%BB%B4%E6%96%91%E5%9D%97" title="纖維斑塊">纖維斑塊（圖8-3）。

2．纖維斑塊 肉眼觀，纖維斑塊（fibrous plaque）為隆起于內(nèi)膜表面的灰黃色斑塊。隨著斑塊表層的膠原纖維不斷增加及玻璃樣變，脂質(zhì)被埋于深層，斑塊乃逐漸變?yōu)榇砂咨?a href="/w/%E9%95%9C%E6%A3%80" title="鏡檢">鏡檢下，斑塊表面為一層纖維帽，乃由多量SMC及大量細(xì)胞外基質(zhì)（包括膠原、彈性纖維、蛋白聚糖及細(xì)胞外脂質(zhì)）組成。纖維帽之下有不等量的增生的SMC、巨噬細(xì)胞及兩種泡沫細(xì) 胞，以及細(xì)胞外脂質(zhì)及基質(zhì)（圖8-4，圖8-5）。

由于OX-LDL的細(xì)胞毒性作用，以及很可能內(nèi)皮細(xì)胞及SMC產(chǎn)生的氧自由基的作用，可引起斑塊內(nèi)細(xì)胞損傷及壞死。比較脆弱的巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞壞死后，其胞漿內(nèi)的脂質(zhì)被釋放出來，成為富含膽固醇酯的脂質(zhì)池。泡沫細(xì)胞壞死崩解，釋放出許多溶酶體酶，促進(jìn)其它細(xì)胞壞死崩解。隨著這些病理過程的發(fā)展，纖維斑塊逐漸演變?yōu)?a href="/w/%E7%B2%A5%E6%A0%B7%E6%96%91%E5%9D%97" title="粥樣斑塊">粥樣斑塊。

3．粥樣斑塊 粥樣斑塊（atheromatous plaque）亦稱粥瘤（atheroma）。肉眼觀，為明顯隆起于內(nèi)膜表面的灰黃色斑塊。切面，表層的纖維帽為瓷白色，深部為多量黃色粥糜樣物質(zhì)（由脂質(zhì)和壞死崩解物質(zhì)混合而成）（圖8-6）。鏡檢下，纖維帽趨于老化，膠原纖維陷于玻璃樣變，SMC被分散埋藏在細(xì)胞外基質(zhì)之中。深部為大量無定形壞死物質(zhì)，其內(nèi)富含細(xì)胞外脂質(zhì)，并見膽固醇結(jié)晶（石蠟切片上為針狀空隙）、鈣化等（圖8-7）。底部和邊緣可有肉芽組織增生，外周可見少許泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。病變嚴(yán)重者中膜SMC呈不同程度萎縮，中膜變薄。外膜可見新生毛細(xì)血管、不同程度的結(jié)締組織增生及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。一些學(xué)者認(rèn)為，這種外膜炎癥（慢性主動(dòng)脈周圍炎）可能是對粥瘤中的類蠟質(zhì)（ceroid 一種含高度不飽和脂肪酸的黃色臘樣物質(zhì)）成分的一種自身免疫反應(yīng)。

脂紋的進(jìn)展

圖8-3 脂紋的進(jìn)展

泡沫細(xì)胞壞死及細(xì)胞外脂質(zhì)核心形成，SMC繼續(xù)增生，產(chǎn)生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變?yōu)槔w維斑塊

發(fā)展中的纖維粥樣斑塊

圖8-4 發(fā)展中的纖維粥樣斑塊

斑塊表層為脂紋，含有泡沫細(xì)胞和增生的平滑肌細(xì)胞；深層有大量膽固醇（針狀結(jié)晶）析出和泡沫細(xì)胞散在。男性，25歲，主動(dòng)脈。

（阜外醫(yī)院病理科供圖）

發(fā)展中的纖維粥樣斑塊

圖8-5 發(fā)展中的纖維粥樣斑塊

圖8-4的斑塊深層。高倍鏡下可見大量膽固醇結(jié)晶、泡沫細(xì)胞和增生的平滑肌細(xì)胞

主動(dòng)脈粥樣硬化

圖8-6 主動(dòng)脈粥樣硬化

主動(dòng)脈內(nèi)膜面見粥樣斑塊形成

4．復(fù)合病變

（1）斑塊內(nèi)出血：在粥樣斑塊的邊緣常見到許多薄壁的新生血管。在血流剪應(yīng)力作用下，這些薄壁血管常易破裂出血，可形成血腫，使斑塊更加隆起，其后血腫被機(jī)化。

（2）斑塊破裂：為最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，斑塊破裂常形成潰瘍（粥瘤性潰瘍）及并發(fā)血栓形成；壞死性粥樣物質(zhì)可排入血流而造成膽固醇栓塞。斑塊破裂常見于腹主動(dòng)脈下端、髂動(dòng)脈和股動(dòng)脈。富含軟的細(xì)胞外脂質(zhì)的斑塊，特別是脂質(zhì)池偏位時(shí)，容易破裂。斑塊外周部分纖維帽最薄，含膠原、氨基葡聚糖及SMC較少，細(xì)胞外脂質(zhì)較多，抗張強(qiáng)度較差，該處巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞浸潤也最多。因此，破裂往往發(fā)生在纖維帽的外周。

（3）血栓形成：表淺的或由于斑塊破裂造成較深的內(nèi)膜損傷，均可使膠原暴露，通過von Willebrand因子的介導(dǎo)，引起血小板的聚集而形成血栓，可引起器官動(dòng)脈阻塞而導(dǎo)致梗死（如腦梗死、心肌梗死）。冠狀動(dòng)脈血栓的機(jī)化及再通可在一定程度上恢復(fù)該支動(dòng)脈的血流，有助于保持梗死灶周圍心肌的存活。

（4）鈣化：多見于老年患者，鈣鹽可沉積于壞死灶及纖維帽內(nèi)，動(dòng)脈壁因而變硬、變脆。鈣化灶可進(jìn)而發(fā)生骨化。

主動(dòng)脈粥樣硬化

圖8-7 主動(dòng)脈粥樣硬化

內(nèi)膜中形成粥瘤，其中為一些壞死物質(zhì)及膽固醇結(jié)晶，表面內(nèi)膜呈纖維性增厚

（5）動(dòng)脈瘤形成：嚴(yán)重的粥樣斑塊底部的中膜SMC可發(fā)生不同程度的萎縮，以致逐漸不能承受血管內(nèi)壓力（張力）的作用而擴(kuò)張，形成動(dòng)脈瘤（aneurysm）。另外，血流可從粥瘤性潰瘍處侵入主動(dòng)脈中膜，或中膜內(nèi)血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夾層動(dòng)脈瘤（aneurysma dissecans）。