腫瘤免疫
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腫瘤免疫(tumor immunology)，患腫瘤后機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。免疫是動(dòng)物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成并逐步完善的生物學(xué)特征。用以保護(hù)自己，消滅異己。腫瘤細(xì)胞是由正常細(xì)胞突變而來(lái)的，具有許多相應(yīng)的正常細(xì)胞所沒有的特征。因此，機(jī)體的免疫系統(tǒng)也會(huì)把它們當(dāng)作異己成分對(duì)待，表現(xiàn)出針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。
目錄 |
腫瘤特異性免疫反應(yīng)
腫瘤特異性免疫反應(yīng)主要由T淋巴細(xì)胞完成。
腫瘤特異性免疫反應(yīng)的存在最先是用遺傳性完全相同的純系（或稱近交系）動(dòng)物（小鼠）做腫瘤移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)的。將一定數(shù)量的同基因瘤細(xì)胞（來(lái)源于同品系的小鼠）接種于同基因鼠體內(nèi)，腫瘤一般會(huì)不斷增長(zhǎng)，直到致宿主于死。及早切除腫瘤，動(dòng)物得到救治。這些動(dòng)物不但可以健康地存活，還可耐受該腫瘤的第二次接種，甚至接種的瘤細(xì)胞數(shù)更多，腫瘤也不生成，或長(zhǎng)到一定大小后自然消退。第二次接種的若是沒有交叉抗原性的另一種腫瘤，則接種的瘤細(xì)胞仍按第一次接種的規(guī)律進(jìn)行性生長(zhǎng)。這個(gè)經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)有力地證明寄主在腫瘤細(xì)胞接種后產(chǎn)生一種特異性的免疫反應(yīng)，寄主爾后再遭遇同一種腫瘤時(shí)可戰(zhàn)而勝之。這與為進(jìn)行疫苗接種以預(yù)防傳染病的道理是一樣的。這個(gè)實(shí)驗(yàn)還有力地證明腫瘤特異性抗原的存在。因?yàn)橐浦餐虻恼＜?xì)胞并不會(huì)被寄主消滅，而移植的同基因瘤細(xì)胞不能存活，這必然是瘤細(xì)胞上的異己成分引起免疫排斥反應(yīng)所致。
參與腫瘤特異免疫反應(yīng)的有巨噬細(xì)胞和一類淋巴細(xì)胞 T細(xì)胞。具體執(zhí)行消滅瘤細(xì)胞任務(wù)的是一種具有殺傷作用的T細(xì)胞──細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc細(xì)胞），是T細(xì)胞的一個(gè)亞群，Tc細(xì)胞表面有腫瘤抗原的受體，能特異地識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原并與之結(jié)合。Tc與靶細(xì)胞結(jié)合后，分泌兩種能使瘤細(xì)胞溶解、死亡的細(xì)胞毒因子：穿孔素和淋巴毒素（又稱腫瘤壞死因子 B）。穿孔素在鈣離子參與下聚合，形成管狀，嵌在瘤細(xì)胞的膜上，使大量水分進(jìn)入瘤細(xì)胞，最終使瘤細(xì)胞脹破，這種表現(xiàn)類似于紅細(xì)胞的低滲溶解。淋巴毒素在結(jié)構(gòu)上與巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)有30％的同源性，又共享同一種受體，作用又極相似，故又名TNF-β。
巨噬細(xì)胞在腫瘤特異性免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)階段起扶佐作用。在接觸抗原之初，抗原首先被巨噬細(xì)胞攝取并在巨噬細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行加工。經(jīng)加工處理的抗原，與巨噬細(xì)胞上第二類組織相容性抗原(MHCⅡ)聯(lián)系在一起，共同表達(dá)在巨噬細(xì)胞表面，供T細(xì)胞的另一亞群──輔助性T細(xì)胞(TH)識(shí)別。有腫瘤抗原受體的TH，不能識(shí)別游離的抗原，只能識(shí)別與自身 MHCⅡ類抗原聯(lián)系在一起的非己抗原。若非己抗原不是與自身的 MHCⅡ類抗原聯(lián)系，而是與異基因的MHCⅡ類抗原相聯(lián)系，TH也不能識(shí)別。這稱為免疫誘導(dǎo)階段巨噬細(xì)胞與TH細(xì)胞相互作用的遺傳限制性。其實(shí)，Tc對(duì)瘤細(xì)胞的識(shí)別也受MHC抗原的制約，所不同的是，Tc必需同時(shí)識(shí)別瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原和自身 MHCⅠ類抗原。MHC表型不同或遺傳型發(fā)生改變（如MHCⅠ類基因缺失）的瘤細(xì)胞，都不能被Tc所識(shí)別和溶解。
TH與巨噬細(xì)胞相互作用，即被激活。激活的TH有兩方面的作用，一是分泌各種淋巴因子，尤其是白細(xì)胞介素Ⅱ(IL-2)，這是T細(xì)胞的生長(zhǎng)因子。在IL-2作用下，TH大量增殖，使參與反應(yīng)的 T細(xì)胞在數(shù)量上不斷擴(kuò)增。另一方面，IL-2促進(jìn)Tc的前體細(xì)胞發(fā)育，成為有殺傷力的Tc。
腫瘤非特異性免疫反應(yīng)
盡管已有不少事實(shí)（多數(shù)是體外實(shí)驗(yàn)）支持，人類腫瘤有無(wú)特異性抗原以及能否引起腫瘤特異的免疫反應(yīng)的問(wèn)題，至今沒有解決。比較一致的看法是：多數(shù)人類腫瘤有腫瘤相關(guān)抗原，但抗原性弱，不足以引出有效的特異性免疫反應(yīng)。幸運(yùn)的是，除特異性免疫反應(yīng)之外，機(jī)體還具備另一套防御體系，主要由巨噬細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞(NK)、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞 (LAK)等組成。這些細(xì)胞雖不能鑒別瘤細(xì)胞的類型，卻能有選擇地不損傷相應(yīng)的正常細(xì)胞。它們保持了區(qū)分己和非己成分的能力。它們殺傷瘤細(xì)胞的作用也不受MHC抗原的制約。
巨噬細(xì)胞屬單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。由骨髓衍生的單核細(xì)胞發(fā)育而來(lái)。在體內(nèi)，巨噬細(xì)胞分布廣泛，到處游弋，具有強(qiáng)大的吞噬作用，將遇到的異物、組織細(xì)胞碎片、微生物等捕食、消化、清除。巨噬細(xì)胞像Tc那樣，也有細(xì)胞毒作用。當(dāng)與瘤細(xì)胞緊密接觸時(shí)，能觸發(fā)細(xì)胞毒因子分泌，使瘤細(xì)胞溶解。處于靜止?fàn)顟B(tài)的巨噬細(xì)胞沒有細(xì)胞毒活性，被激活后才表現(xiàn)出強(qiáng)有力的溶瘤作用。TH在特異抗原或非特異的促有絲分裂因子(如植物血凝素)作用下所產(chǎn)生的淋巴因子──γ干擾素(IFN-γ)，是巨噬細(xì)胞體內(nèi)的主要激活因子。此外，菌苗（尤其是卡介苗和小棒桿菌菌苗）也有很強(qiáng)的激活巨噬細(xì)胞的作用。經(jīng)活化的巨噬細(xì)胞與瘤細(xì)胞相接觸，觸發(fā)細(xì)胞毒因子產(chǎn)生和釋放，使瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng)以至死亡。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒因子可能不止一種，其中之一已知是TNF－α。在瘤細(xì)胞表面有TNF－α的受體，TNF－α與之結(jié)合后，進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)，引起DNA斷裂。不同瘤細(xì)胞對(duì)TNF－α的敏感性差別很大。敏感性的高低并不全取決于TNF－α受體的數(shù)量和親和力，有些受體陽(yáng)性的瘤細(xì)胞也能耐受TNF－α的毒性作用。對(duì)那些TNF－α不敏感的瘤細(xì)胞，巨噬細(xì)胞的殺傷機(jī)制便不能用TNF－α來(lái)解釋。TNF－α以外的細(xì)胞毒因子的本質(zhì)尚未查明。
天然殺傷細(xì)胞(NK)擔(dān)負(fù)天然免疫的任務(wù)，對(duì)防止腫瘤的形成，可能起到相當(dāng)重要的作用。在形態(tài)上，NK屬于大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)，體積較大，胞漿中有嗜天青顆粒。NK無(wú)需抗原激活即對(duì)瘤細(xì)胞有相當(dāng)?shù)臍饔?。?a href="/w/%E6%BF%80%E6%B4%BB%E5%89%82" title="激活劑">激活劑參與下，這種作用可進(jìn)一步增強(qiáng)。在淋巴因子中，白細(xì)胞介素-2和TNF－α是NK的天然激活劑。
LAK是淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)IL-2激活數(shù)天后產(chǎn)生的殺傷細(xì)胞。LAK不但殺傷力強(qiáng)，殺瘤譜廣，對(duì)NK不敏感的瘤細(xì)胞，從人體獲得的新鮮瘤細(xì)胞，均可被LAK處死。體內(nèi)有LAK的前體，從其表面標(biāo)志判斷，近似于NK；經(jīng)IL-2激活后形成的LAK又出現(xiàn)T細(xì)胞的標(biāo)志，類似于Tc，但其殺傷作用沒有腫瘤特異性。因此，對(duì)LAK的確切細(xì)胞屬性還值得深入探討。
腫瘤免疫的臨床意義
失控的進(jìn)行性生長(zhǎng)和向他處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特征。及早手術(shù)切除原發(fā)腫瘤迄今仍是最有效的治療方法。但外科手術(shù)是一種局部療法，采用所謂的根治術(shù)或超根治術(shù)也不可能消滅全部瘤細(xì)胞。即使沒有轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)的相當(dāng)早期的惡性腫瘤病人，術(shù)后經(jīng)過(guò)或長(zhǎng)或短的時(shí)間，有些也出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，這說(shuō)明術(shù)后必然殘留下來(lái)的瘤細(xì)胞還需認(rèn)真對(duì)待。有的研究發(fā)現(xiàn)，在麻醉和手術(shù)過(guò)程中，病人血流內(nèi)即可找到瘤細(xì)胞，所幸這與術(shù)后轉(zhuǎn)移的發(fā)生頻率無(wú)必然聯(lián)系。瘤細(xì)胞在遷徙過(guò)程中大部分可能被機(jī)體的免疫系統(tǒng)消滅。
放射治療和化學(xué)治療是沿用已久的腫瘤常規(guī)治療方法。放射治療也是一種局部治療。術(shù)后放療可以消滅未切除干凈的原發(fā)瘤，但不能對(duì)付已經(jīng)擴(kuò)散的瘤細(xì)胞?；瘜W(xué)治療是一種全身治療，可以對(duì)付蔓延全身各處的瘤細(xì)胞，化療遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)原理，每劑化療消滅一定百分比的瘤細(xì)胞，因此在理論上，化療不能將最后剩下的少數(shù)瘤細(xì)胞完全消滅。那些最后幸存的瘤細(xì)胞，大概也要靠機(jī)體的免疫系統(tǒng)去處理。這便是用免疫治療配合常規(guī)療法以減少轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的依據(jù)。多數(shù)人類腫瘤的抗原性弱，不易刺激特異性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。腫瘤通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制因子和其他途徑又對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生壓抑作用，使腫瘤免疫反應(yīng)，不論是特異的還是非特異的，難以啟動(dòng)和發(fā)揮作用。面對(duì)這種形勢(shì)，所謂過(guò)繼性免疫療法應(yīng)運(yùn)而生，這就是將現(xiàn)成的有殺傷威力的免疫細(xì)胞成分輸給病人。最成功的嘗試是用 LAK細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床初步應(yīng)用結(jié)果都證實(shí)，向體內(nèi)輸入大量LAK細(xì)胞，甚至可以使業(yè)已形成的腫瘤轉(zhuǎn)移灶消失。具體步驟是用細(xì)胞分離機(jī)將病人（或其他正常人）外周血中的白細(xì)胞分離出來(lái)，在IL-2存在條件下體外培養(yǎng)3～5天。這種處理不但可以誘導(dǎo)出具有廣譜殺瘤作用的LAK細(xì)胞，而且使細(xì)胞大量繁殖。因此，輸血病人體內(nèi)的LAK細(xì)胞在質(zhì)和量上都足以克服腫瘤的干擾和抵抗，收到滿意的效果。為了保持LAK細(xì)胞在體內(nèi)的活性，在回輸LAK細(xì)胞的同時(shí)，還需注射大劑量IL-2。大劑量IL-2可引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，是這種療法的重要缺點(diǎn)。是一種嘗試是從腫瘤組織中分離出浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(TIL)，在體外作類似的處理。實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)IL-2活化的TIL的殺傷活性比LAK細(xì)胞強(qiáng)；初步臨床應(yīng)用，療效比用 LAK細(xì)胞有所提高。但在一部分病例中療效不明顯，其原因正在探索中。
腫瘤的免疫監(jiān)視
免疫監(jiān)視的概念由伯內(nèi)特首先提出，認(rèn)為機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的發(fā)生具有監(jiān)視職能，可隨時(shí)清除剛萌芽的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞，防止腫瘤形成。有許多事實(shí)支持伯內(nèi)特的學(xué)說(shuō)。有先天性或獲得性免疫缺陷的動(dòng)物和人，腫瘤發(fā)病率明顯增加。例如，先天性共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和維斯科特-奧爾德里奇二氏綜合征（表現(xiàn)為濕疹、出血、反復(fù)感染，尤其是中耳炎，血便，易外傷）的患兒伴有明顯的免疫缺陷，惡性腫瘤的發(fā)生率達(dá) 2～10％其中多為網(wǎng)狀淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤。又如獲得性免疫缺陷綜合征的患者，由于免疫系統(tǒng)功能的破壞，不但易并發(fā)條件致病菌的感染，卡波濟(jì)氏肉瘤的發(fā)病率高達(dá)20％。卡波濟(jì)氏肉瘤本是一種比較罕見的病程較長(zhǎng)的低惡度腫瘤，但在獲得性免疫缺陷綜合征患者中發(fā)病年齡提前，進(jìn)程大為縮短。這些事例從反面證實(shí)免疫監(jiān)視作用的存在和重要性。免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)是否也適用于人類常見惡性腫瘤，還缺乏充分證據(jù)。已經(jīng)確知，許多致癌物質(zhì)具有使正常細(xì)胞癌變和抑制免疫的雙重作用。后一種作用可破壞免疫系統(tǒng)的監(jiān)視職能，為癌變的細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展成腫瘤創(chuàng)造有利條件。參與免疫監(jiān)視的主要是NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等這些執(zhí)行腫瘤非特異性免疫反應(yīng)的細(xì)胞成分。免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)的確立，將是對(duì)人類惡性腫瘤進(jìn)行免疫預(yù)防的依據(jù)。
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