臨床生物化學(xué)/腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能
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腎上腺皮質(zhì)可分泌多種激素，按生理生化功能及分泌組織，可分做三類：①球狀帶分泌的鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoide），主要是醛固酮（aldosterone）和脫氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone）；②束狀帶分泌的糖皮質(zhì)激素（glucocorticoide），主要有皮質(zhì)醇 （cortisol）及少量的皮質(zhì)酮（corticosterone）；③網(wǎng)狀帶分泌的性激素，如脫氫異雄酮（dehydroepiandrosterone）、雄烯二酮（androstenodione）及少量雌激素。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，這三類激素及性腺合成的其他性激素，均是膽固醇的衍生物，故統(tǒng)稱類固醇激素（steroid hormones），而上述三類腎上腺皮質(zhì)激素又合稱皮質(zhì)類固醇（corticosteroids）。
類固醇激素在人體內(nèi)均是以膽固醇為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)而合成的，只是由于某些酶活性在某些內(nèi)分泌腺或同一腺體不同的組織中特別高，從而生成不同的激素。類固醇激素的主要合成途徑及產(chǎn)物見圖12-3。圖中標(biāo)示出了酶活性存在腺體差異性的反應(yīng)步驟，以及臨床常見的先天性酶缺陷所影響的步驟，有助于有關(guān)酶缺陷的臨床生化診斷參考。
有關(guān)鹽皮質(zhì)激素的臨床生化在第五章已作介紹，性激素的臨床生化將在本章第五節(jié)討論，故本節(jié)將只介紹有關(guān)糖皮質(zhì)激素的臨床生化。
㈡糖皮質(zhì)激素的運(yùn)輸及代謝
釋放入血液中的糖皮質(zhì)激素主要為皮質(zhì)醇及10％左右的皮質(zhì)酮。二者均約75％左右與肝臟合成的一種α1-球蛋白，即皮質(zhì)素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（transcortin），亦稱皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（corticosteroid-bindingglobulin，CBG）可逆結(jié)合，15％與白蛋白可逆結(jié)合，僅10％左右以游離形式存在。CBG對(duì)糖皮質(zhì)激素的親和力高，但每分子CBG僅有一個(gè)結(jié)合部位，且血漿濃度低，故其結(jié)合容量有限。白蛋白雖然與糖皮質(zhì)激素親和力低，但可有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，血漿濃度又高，因此結(jié)合容量大。當(dāng)血中皮質(zhì)激素濃度明顯升高時(shí)，與CBG結(jié)合易達(dá)飽和，將出現(xiàn)與白蛋白結(jié)合部分及游離部分比率不成比例的升高。只有游離糖皮質(zhì)激素才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮生理生化作用及反饋調(diào)節(jié)自身分泌。
糖皮質(zhì)激素的代謝主要在肝細(xì)胞中進(jìn)行。主要反應(yīng)方式為C-3酮基及環(huán)節(jié)中雙鍵被加氫還原，生成多種加氫代謝物，以四氫皮質(zhì)醇最多，此外尚有少量二氫、六氫代謝物。90％氫化皮質(zhì)醇等代謝物及少量原型糖皮質(zhì)激素，與葡糖醛酸或硫酸結(jié)合成相應(yīng)的酯化物，從尿中排出，亦有少量可隨膽汁排入腸道隨著糞便排泄。以游離原型從尿中排出的皮質(zhì)醇僅為血液總量的1％左右。
圖12-3 類固醇激素生物合成的途徑
㈢糖皮質(zhì)激素的生理生化功能
游離皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素可經(jīng)靶細(xì)胞擴(kuò)散入胞質(zhì)內(nèi)，與其受體結(jié)合。糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核內(nèi)，可啟動(dòng)某些DNA片段轉(zhuǎn)錄，生成的mRNA進(jìn)入胞質(zhì)，指導(dǎo)合成特異的酶和脂皮素（lipocortin）等蛋白質(zhì)或肽類介質(zhì)，產(chǎn)生廣泛的生理生化作用。生理性濃度下，糖皮質(zhì)激素的主要功能為：
⒈調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝 對(duì)糖代謝，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)糖原異生，增加肝糖原和肌糖原含量，另一方面又抑制除腦和心臟外其他組織對(duì)糖的利用，使血糖升高。對(duì)蛋白質(zhì)代謝，可促進(jìn)除肝臟外多種器官、組織的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，升高血中氨基酸，出現(xiàn)尿酸、尿素氮排泄增多等負(fù)氮平衡表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素能激活四肢皮下的脂酶，促進(jìn)這些部位的脂肪分解，血脂肪酸升高，并使脂肪呈向心性重新分布。
⒉影響水電解質(zhì)代謝 糖皮質(zhì)激素有弱的鹽皮質(zhì)激素樣潴鈉排鉀作用，亦有弱的促尿排鈣排泄及抗利尿激素作用。
⒊允許作用（permissibleaction） 機(jī)體內(nèi)其他一些激素、神經(jīng)遞質(zhì)等生物活性物質(zhì)的作用，需有適當(dāng)濃度的糖皮質(zhì)激素存在，才能正常表達(dá)，此即糖皮質(zhì)激素的“允許作用”。主要為對(duì)腎上腺素及胰高血糖素的作用。
但高濃度的糖皮質(zhì)激素如藥用或腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)等，則除上述作用增強(qiáng)外，還可表現(xiàn)出抑制炎癥、免疫反應(yīng)，影響血細(xì)胞等作用，將在腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥中介紹。
㈣糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)
和甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié)相似，腎上腺糖皮質(zhì)激素的合成和分泌亦主要受圖12-1所示的下丘腦-垂體-內(nèi)分泌腺調(diào)節(jié)軸的控制。血液中游離糖皮質(zhì)激素水平的變化，負(fù)反饋地引起下丘腦及垂體分別釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（corticotropin 或adrenocorticotropic hormone，ACTH）的增多或減少。CRH為下丘腦產(chǎn)生的一種含41個(gè)氨基酸殘基的多肽，可選擇性地促進(jìn)腺垂體釋放ACTH。ACTH是腺垂體促腎上腺皮質(zhì)素細(xì)胞釋放的39肽激素，可通過作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶或網(wǎng)狀帶細(xì)胞膜上的ACTH受體，激活腺苷酸-cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，合成和分泌糖皮質(zhì)激素、性激素增多。持續(xù)的高ACTH狀態(tài)僅早期一過性地引起鹽皮質(zhì)激素分泌增加，無持久影響。ACTH和CRH亦可負(fù)反饋地調(diào)節(jié)下丘腦CRH的釋放。和甲狀腺激素分泌調(diào)節(jié)不同，在腎上腺皮質(zhì)激素的分泌調(diào)節(jié)中，最主要的是血液中游離糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦CRH釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌存在明顯的晝夜節(jié)律，分泌高峰見于晨6-8小時(shí)，低谷在午夜22-24時(shí)。此外，糖皮質(zhì)激素是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)釋放的主要激素，因此，各種傷害性刺激均可通過高級(jí)神經(jīng)中樞-下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌。
除垂體外，一些垂體外的腫瘤主要是肺燕麥細(xì)胞癌，其次為胸腺癌、胰島細(xì)胞癌、類癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等，亦可分泌異源性ACTH。但這些異位腫瘤ACTH的分泌既不受血液糖皮質(zhì)激素水平的負(fù)反饋調(diào)控，也不受CRH促進(jìn)。此外，近年還發(fā)現(xiàn)有少數(shù)腫瘤可不受糖皮質(zhì)激素反饋調(diào)節(jié)地釋放異源性CRH。
現(xiàn)已明確，無論是腺垂體還是異位腫瘤分泌的ACTH，均和γ-黑色細(xì)胞刺激素（γ-melanocyte stimulating hormone，γ-MSH）、β-促脂解素（β-lipotropichormone，β-LPH）、β-內(nèi)啡肽（β-endophin）等，來自同一由265個(gè)氨基酸殘基組成的大分子前體蛋白，稱阿片皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin，POMC）。ACTH等有關(guān)多肽激素與POMC的關(guān)系見圖12-4。
圖12-4 阿片皮質(zhì)素原及其多肽激素裂解產(chǎn)物的關(guān)系
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