家族性出血性腎炎
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家族性出血性腎炎(即Alport綜合征，AS)是一種遺傳性疾病，Samuelson 1874年及Dickinson 1875年首先初步報(bào)道，文獻(xiàn)中它被稱為遺傳性腎炎、遺傳性進(jìn)行性腎炎、遺傳性慢性進(jìn)行性腎炎、遺傳性慢性腎炎，臨床主要表現(xiàn)為血尿、神經(jīng)性耳聾、眼疾和慢性腎功能不全。
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家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的病因
(一)發(fā)病原因
Alport綜合征是單基因遺傳病，患者是雜合子。現(xiàn)代認(rèn)為本病遺傳存在異質(zhì)性，共有3種遺傳方式，即性連鎖顯性遺傳、常染色體顯性遺傳及常染色體隱性遺傳。
1.性連鎖顯性遺傳(sex-linked dominant inheritance) 為本病主要遺傳方式。由于致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關(guān)。母病傳子也傳女，子女得病機(jī)會(huì)均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。如此，家系中女性患者多于男性患者。但病情男重于女，因?yàn)榕赃€有一條正常的同源染色體(雜合子)，而男性卻無(半合子)。
20世紀(jì)80年代中后期一些學(xué)者開始該致病基因定位探索，一致發(fā)現(xiàn)定位于X染色體長臂中段(Xq22)。但是，這是什么基因突變當(dāng)時(shí)并不清楚，直至1990年Myers等才證實(shí)這突變基因是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)的基因，即COL4A5。但是，1993年Zhou等又在此Xq22部位上發(fā)現(xiàn)了膠原Ⅳα鏈亞單位α6(Ⅳ)的基因CoL4A6，并證實(shí)COL4A6突變亦可導(dǎo)致本病。
2.常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance) 1/7～1/3家系按此方式遺傳。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關(guān)?；疾「富蚰赣H的兒女得病機(jī)會(huì)相同，均約一半，父病能傳子?；颊卟∏檩p重與性別無關(guān)，男、女病情嚴(yán)重度相似。
在發(fā)現(xiàn)本病性連鎖顯性遺傳患者的致病基因定位后，人們一直在探索該遺傳方式患者的致病基因定位。已知膠原Ⅳα鏈其他4個(gè)亞單位的基因均在常染色體上：α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)的基因COL4A1及COL4A2定位于染色體13;α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)的基因COL4A3及COL4A4定位于染色體2。是哪一個(gè)或哪一些基因突變致成本病發(fā)病?直至最近才證實(shí)是染色體2上的COL4A3及COL4A4。
3.常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance) 1981年后本病才有此遺傳方式的報(bào)道，現(xiàn)已受公認(rèn)，但如此遺傳的家系畢竟很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現(xiàn)型正常，惟純合子才顯出疾病，故具有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女(父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機(jī)會(huì)為1/4，成為表現(xiàn)型正常的致病基因攜帶者機(jī)會(huì)為1/2)。該致病基因在染色體上的定位亦于最近查明，亦為染色體2上的COL4A3及COL4A4。
在本病的遺傳上還常見下列現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，存在有本身不表現(xiàn)疾病卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產(chǎn)生與雜合子不全外顯率有關(guān)，多見于女性。另外，在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，但卻有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，造成疾病表現(xiàn)不一致，這種疾病表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度(expressivity)不同相關(guān)。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。最后，少數(shù)患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，文獻(xiàn)記載，在本病中這類患者占全部患者的15%～18%。
Alport綜合征其臨床表現(xiàn)和過程在同一家系或不同家系之間差別較大，易于誤診和漏診，因此應(yīng)給予充分重視。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳性腎炎是一基底膜病，而膠原Ⅳ是構(gòu)成基底膜的主要成分，因此在討論本病發(fā)病機(jī)制前，先簡要復(fù)習(xí)一下現(xiàn)代對膠原Ⅳ結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)。
膠原Ⅳ分子由3條α(Ⅳ)肽鏈組成，為三股螺旋結(jié)構(gòu)。除中央螺旋區(qū)外，其氨基端為TS區(qū)，羧基端為終端膨大的非膠原NC1區(qū)。四個(gè)膠原Ⅳ分子的氨基端相連，兩個(gè)膠原Ⅳ分子的羧基端相接，如此構(gòu)成網(wǎng)狀，形成基膜的支架。
構(gòu)成膠原Ⅳ分子的α鏈亞單位原已知5種，即α1(Ⅳ)至α5(Ⅳ)，近年又發(fā)現(xiàn)第6種α6(Ⅳ)。其中α1(Ⅳ)、α3(Ⅳ)及α5(Ⅳ)的氨基酸序列相似，而α2(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α6(Ⅳ)的氨基酸序列相似，可分成兩類。由α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)構(gòu)成經(jīng)典的膠原Ⅳ分子，而由α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)構(gòu)成膠原Ⅳ分子的同種型(isoforms)。已知α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)肽鏈廣泛分布于各種基底膜中，而α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)及α5(Ⅳ)肽鏈僅呈有限的組織分布，主要分布于GBM、前晶狀體膜及視網(wǎng)膜(內(nèi)耳基底膜因檢查困難而尚未研究)，即本病的主要病變部位。α6(Ⅳ)肽鏈的組織分布尚未完全了解，初步資料顯示它也為有限分布，所以可以推論本病基底膜中變異的膠原Ⅳα鏈應(yīng)在α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)中。
前文已敘，本病中COL4A3至COL4A6的基因突變均已獲證實(shí)。此中對COL4A5的突變形式研究最詳，已報(bào)道有點(diǎn)突變、并接突變、缺失、以及插入、重復(fù)與缺失復(fù)合存在，或重復(fù)與倒位復(fù)合存在的復(fù)雜基因重排等。曾經(jīng)有人推論基因突變導(dǎo)致酶病，酶的異常使膠原Ⅳ分子合成障礙或分解增速而導(dǎo)致基底膜病，但至今未獲酶病證據(jù)，此假說無法成立。現(xiàn)在認(rèn)為，基因疾病可直接導(dǎo)致膠原Ⅳ異常，因?yàn)榘l(fā)生了突變的DNA可在轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后對肽鏈修飾和肽鏈組成膠原Ⅳ的各個(gè)環(huán)節(jié)上發(fā)揮致病作用。
前文也已敘述，本病患者的病變GBM缺乏Goodpasture綜合征抗原，現(xiàn)已知該抗原為α3(Ⅳ)肽鏈的NC1區(qū)。在本病常染色體顯性或隱性遺傳患者中，有突變的COL4A3基因，從而導(dǎo)致α3(Ⅳ)肽鏈異常，使Goodpasture綜合征抗原缺如，這很容易理解。但是，在本病性連鎖顯性遺傳患者中，COL4A5基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致Goodpasture綜合征抗原缺如有人作了多種推測，認(rèn)為最大的可能性是COL4A6突變后生成變異α5(Ⅳ)肽鏈破壞了成熟膠原Ⅳ的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，使α3(Ⅳ)肽鏈不能進(jìn)入此膠原Ⅳ分子，或者迅速從膠原Ⅳ中移出，故導(dǎo)致GBM中α3(Ⅳ)缺如。這解釋是否合理尚需驗(yàn)證。Reeders于1992年作此解釋時(shí)，COL4A6及COL4A4基因突變尚未發(fā)現(xiàn)，此兩基因突變又如何導(dǎo)致Goodpasture綜合征抗原缺如目前尚未見解釋。本病發(fā)病機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)：
1.分子生物學(xué)?、粜湍z原是基底膜的主要膠原組分。單個(gè)Ⅳ型膠原蛋白鏈進(jìn)入細(xì)胞后形成三螺旋分子，然后分泌出細(xì)胞，進(jìn)入胞外基質(zhì)。在哺乳動(dòng)物基底膜，至少包含5種遺傳學(xué)上不同的Ⅳ型膠原分子。與其他的膠原蛋白相同，前膠原蛋白Ⅳ鏈由一個(gè)主要的膠原區(qū)和一個(gè)羧基末端的非膠原區(qū)組成。膠原區(qū)含有甘氨酸-X-Y的三聯(lián)體重復(fù)序列，X和Y代表各種其他氨基酸。Ⅳ型膠原分子三螺旋的形成是從在相關(guān)鏈的羧基末端非膠原區(qū)形成二硫鍵開始的。將這些鏈折疊成三螺旋結(jié)構(gòu)并向氨基末端進(jìn)行，這個(gè)過程類似于拉上拉鏈。Ⅳ型膠原與間質(zhì)膠原蛋白在兩方面有重要的不同，這些特性影響了它所能形成的大分子結(jié)構(gòu)。首先，間質(zhì)膠原蛋白從細(xì)胞內(nèi)分泌后失去了其羧基末端的非膠原區(qū)，而Ⅳ型膠原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端區(qū)。其次，Ⅳ型膠原蛋白鏈間隔有大量甘氨酸-X-Y重復(fù)序列，這樣就增加了三螺旋的彈性。Ⅳ型膠原三螺旋通過分子間不同類型的連接方式形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：
(1)末端對末端連接：即2個(gè)Ⅳ型膠原三螺旋的羧基末端相連接。
(2)4個(gè)螺旋在其氨基末端產(chǎn)生共價(jià)作用。
(3)側(cè)連接：即一條三螺旋的羧基末端連接在另一條三螺旋的膠原區(qū)上。這些相互作用形成了有彈性的、非原纖維的、多邊的支架。已經(jīng)克隆出6個(gè)編碼Ⅳ型膠原的基因，分別編碼α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其鏈的COL4A1及COL4A2的基因位于13號(hào)染色體上;編碼α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)鏈的基因COL4A3及COL4A4位于2號(hào)染色體上;編碼α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)鏈的基因COL4A5和COL4A6位于X染色體的長臂上;COL4A1和COL4A2、COL4A3和COL4A4、COL4A5和COL4A6分別頭對頭排列，共用一個(gè)雙向的啟動(dòng)子。這些基因有相似之處，每個(gè)基因都有約50個(gè)外顯子，由基因3′端的幾個(gè)外顯子連接于編碼的羧基末端區(qū)。編碼羧基末端序列的不同導(dǎo)致了抗原特異性、分子大小和電荷的異質(zhì)性等特點(diǎn)。
Habib等和DiBona發(fā)現(xiàn)Alport綜合征的基底膜羥脯氨酸含量比對照組減少，但基底膜羥脯氨酸含量的減少也是許多非Alport綜合征腎臟疾病進(jìn)展期的特征。Tina等發(fā)現(xiàn)Alport綜合征患者尿中排出羥賴氨酸糖苷增多，這意味著膠原的分解加強(qiáng)，但Schroeder等卻發(fā)現(xiàn)Alport綜合征患者與其他小球疾病患者尿中排出的羥賴氨酸糖苷無差別。
Kleppel等報(bào)道Alport男性患者的腎小球基底膜缺少Ⅳ型膠原蛋白的α3和α4鏈，后來證明這些鏈的缺乏是由于編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因突變所致。直接和間接證據(jù)表明α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)和α5(Ⅳ)鏈在構(gòu)成腎小球基底膜和其他基底膜時(shí)的特殊關(guān)系，這些鏈同時(shí)分布在胎兒和成人的腎臟、眼、耳蝸和脈絡(luò)膜叢的基底膜中，由此可以解釋本綜合征可同時(shí)存在眼、耳異常。
α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈只有與α5(Ⅳ)鏈一起才能構(gòu)成三螺旋，因此COL4A5基因突變阻止了這些鏈構(gòu)成腎小球基底膜。目前猜想有兩種編碼α5(Ⅳ)鏈的COL4A5基因的突變類型阻止了α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈構(gòu)成基底膜。任何影響α5(Ⅳ)鏈羧基末端區(qū)的突變都能阻止其與α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)鏈的連接，從而阻止三螺旋的形成。改變?chǔ)?(Ⅳ)膠原區(qū)甘氨酸殘基的突變可妨礙正常折疊成三螺旋，從而導(dǎo)致所有鏈的降解(前膠原自殺)。用基因工程的方法培養(yǎng)COL4A5突變細(xì)胞或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的方法可以證實(shí)這種假說。
2.腎損害進(jìn)展的機(jī)制
對于COL4A5通過什么途徑最終導(dǎo)致腎功能衰竭尚不清楚。盡管Alport綜合征的男性在出生時(shí)腎小球基底膜即缺乏α3(Ⅳ)、α4(Ⅳ)、α5(Ⅳ)鏈，但許多年后才出現(xiàn)明顯的腎小球?yàn)V過和選擇性通透性異常。在組織學(xué)水平，從Alport綜合征男性幼兒的腎小球基底膜變薄到成年男性的彌漫性腎小球基底膜增厚和分層，需要相當(dāng)長的一段時(shí)間，這與腎小球?yàn)V過和選擇性通透性改變的自然病程是平行的。因此，需要研究在此過程中基底膜的分子組成發(fā)生了什么變化、本病腎小球硬化的過程在哪些方面是獨(dú)特的、哪些方面與非奧爾波特綜合征的腎小球改變是相似的等等問題。
α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈常出現(xiàn)在系膜和腎小球基底膜的內(nèi)皮下區(qū)。在糖尿病腎病和膜增生性腎小球腎炎的病程中，這些鏈從腎小球基底膜中消失，但仍在增寬的系膜中存在。在奧爾波特綜合征，α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)鏈的分布沒有這樣的變化，這些鏈在整個(gè)腎小球基底膜都存在。膠原蛋白Ⅴ和Ⅵ在正常時(shí)也只分布在系膜和內(nèi)皮下的基底膜，而在Alport綜合征時(shí)則分布在腎小球基底膜的全層，并隨著腎小球的硬化而積累，但在糖尿病腎病和膜增殖性腎小球腎炎時(shí)從腎小球基底膜中消失。在奧爾波特綜合征，腎小球其他基質(zhì)成分如層黏素的A鏈和B鏈、硫酸肝素、nidogen和蛋白糖苷的分布也不正常。
Melvin等觀察到Alport綜合征男性患者腎小球基底膜中淀粉樣蛋白P缺失。這種物質(zhì)是腎小球基底膜、系膜和血管壁的正常糖蛋白組分。盡管已知淀粉樣蛋白P能與Ⅳ型膠原蛋白羧基末端非膠原區(qū)結(jié)合，但其在體內(nèi)腎小球基底膜上的配體仍未鑒定出來。
尚不清楚這些腎小球基底膜成分的異常是否有功能學(xué)上的重要性，但可以肯定COL4A5基因的突變在某些方面改變了某些基底膜成分的生物合成和分泌。
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的癥狀
1.腎臟表現(xiàn)Alport綜合征最主要的臨床表現(xiàn)是血尿，受影響的男性患者表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿。在20歲以內(nèi)，許多患者在上呼吸道感染后常突然出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿。受影響的女性實(shí)際上往往是雜合子，可能會(huì)表現(xiàn)出間斷性血尿，10%～15%雜合子女性從未發(fā)生血尿。受影響的男孩在1歲內(nèi)就可發(fā)生血尿，并很可能一出生就發(fā)生。10歲內(nèi)仍未發(fā)生血尿的男孩就不再可能發(fā)生了。
本病男性患者常會(huì)最終發(fā)生蛋白尿。開始時(shí)只是微量蛋白尿，尿蛋白隨著年齡的增長逐漸增加，常發(fā)展至腎病綜合征。高血壓發(fā)生率和嚴(yán)重程度也隨著年齡的增長而增長。盡管該綜合征在10歲前可發(fā)展至腎功能衰竭，但多數(shù)患者在20～50歲發(fā)展至終末期腎臟病。男性患者預(yù)后差，所有男性患者都會(huì)發(fā)展到終末期腎臟病，發(fā)展的速度表現(xiàn)出顯著的家族間的變異。一些學(xué)者觀察到在同一家族內(nèi)發(fā)展至腎功能衰竭的速率相當(dāng)固定。這種表型的異質(zhì)性過去被認(rèn)為是反映了與特別基因的相關(guān)性或受到環(huán)境因素的影響，現(xiàn)在多數(shù)認(rèn)為是繼發(fā)于X染色體上單一位點(diǎn)上突變的等位基因的異質(zhì)性。同一家族內(nèi)男性患者發(fā)展至腎功能衰竭的速度變異偶有報(bào)道。
家族中的女性患者預(yù)后良好，多數(shù)生存年紀(jì)較大，且僅有較輕腎臟病表現(xiàn)。Grunfeld等發(fā)現(xiàn)兒童期肉眼血尿、腎病綜合征和電子顯微鏡下彌漫性腎小球基底膜增厚是提示女性患者腎炎進(jìn)展的特征，感覺神經(jīng)性耳聾和晶體受損也提示預(yù)后不良。表現(xiàn)為進(jìn)展性腎炎的女性患者直到晚年(50～75歲)仍保持有足夠的腎功能。懷孕對輕微病變患者腎臟功能無顯著影響，但可能使較嚴(yán)重患者腎功能加速惡化。
2.聽力缺失 Alport綜合征患者聽力喪失不是先天性的，而是常在15歲左右在男性患者發(fā)生。在患Alport綜合征家族的成員中，聽力的損害往往伴隨著腎臟損害。耳聾但不伴腎臟疾病的男性不會(huì)將Alport綜合征傳遞給子代。在早期聽力缺失只有用聽力測試可發(fā)現(xiàn)。聽力雙側(cè)減少至2000～8000Hz范圍。男性患者聽力的缺失是進(jìn)展性的，最終將波及其他頻率，包括發(fā)聲的頻率。在女性患者，聽力缺失較少且傾向于較大年齡發(fā)生。女性患者如有進(jìn)行性的聽力喪失預(yù)示腎臟病結(jié)局不良。
本病聽覺損傷的部位是耳蝸。前庭功能亦可被損害，但無臨床意義。
有報(bào)道一些Alport綜合征患者腎移植后聽力好轉(zhuǎn)，而另一些患者腎移植后聽力無改變甚至惡化。尿毒癥本身可使聽力惡化。文獻(xiàn)表明腎移植后聽力好轉(zhuǎn)的Alport綜合征患者都合并有其他疾病。
3.眼缺陷 眼缺陷盡管不如耳聾那么普遍，但也很常見，發(fā)生率為15%～30%。前圓錐晶狀體(即晶狀體的中心部分形成圓錐狀突起前囊)實(shí)質(zhì)上是Alport綜合征的特征性病變。Nielson發(fā)現(xiàn)所有有圓錐狀晶體的患者經(jīng)仔細(xì)檢查后都能獲得慢性腎炎和感覺神經(jīng)性耳聾的證據(jù)。Atkin等觀察到前圓錐狀晶體限于那些快速進(jìn)展至終末期腎病和耳聾的Alport綜合征家族。用斜照明法，可見前圓錐狀晶體似乎是晶體表面中央部分呈圓錐狀或球狀突入前房，突起物的基底為圓形，直徑為2.5～4mm。前圓錐狀晶體在患者剛出生時(shí)一般沒有，通常在20～30歲出現(xiàn)。可出現(xiàn)進(jìn)展性晶體變形伴不斷加深的近視。在出現(xiàn)圓錐狀晶體的同時(shí)可出現(xiàn)晶體混濁，偶爾是由前晶體囊破裂引起。光鏡和電子顯微鏡顯示圓錐狀晶體區(qū)的前晶體囊顯著變薄。Streeten等在圓錐狀晶體的前晶體囊中觀察到許多垂直方向的斷裂。
在Alport綜合征患者也可有許多其他的眼損害。最常見的是黃斑區(qū)色素的改變，在中央凹周圍有黃色或白色的顆粒形成。一些患者，尤其是兒童，觀察到的惟一異常可能是中央凹反射消失。而在其他患者中可有角膜內(nèi)皮囊泡，且相當(dāng)多見，提示角膜后彈性層異常。這些損害常和前圓錐狀晶體并存，但也可不伴圓錐狀晶體。Govan認(rèn)為這些損害定位于支持視色素上皮的基底膜，并與腎小球基底膜在膠原組分上是相似的，因此推斷腎臟和眼部的異常是由于突變造成了基底膜組分的改變。
4.血小板缺陷 1922年，Epstein等報(bào)道了的兩個(gè)遺傳性腎炎和耳聾的家族同時(shí)伴有巨血小板病，患者常在早年就表現(xiàn)出出血傾向，多被診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜，繼而發(fā)生血尿、蛋白尿和感覺神經(jīng)性耳聾，腎病呈進(jìn)展性，光鏡下特點(diǎn)與Alport綜合征相符。在Parsa等報(bào)道的家族中，為父向子的傳遞，呈常染色體顯性遺傳。另有3個(gè)患者無陽性家族史，可能是由于新發(fā)生的突變所致。其中兩篇報(bào)道中患者有腎活檢表現(xiàn)為局灶性腎小球基底膜增厚和分層。
5.彌漫性平滑肌瘤病 據(jù)報(bào)道一些患奧爾波特綜合征的家族同時(shí)伴有上消化道和氣管支氣管樹的平滑肌瘤病。在這些家族中，一些女性患者表現(xiàn)為典型的生殖器平滑肌瘤、陰蒂肥大以及陰唇和子宮的不同改變。這些家族中的患者常發(fā)生后囊下型、雙側(cè)型白內(nèi)障。
Alport綜合征的診斷應(yīng)包括臨床-病理診斷及基因診斷兩個(gè)水平，后者目前正在試用中。如果基因診斷成功，則既能檢出無癥狀致病基因攜帶者(多為女性)，又能作出產(chǎn)前診斷，在優(yōu)生優(yōu)育上將會(huì)發(fā)揮重大作用。
在臨床-病理診斷上標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一。綜合各家意見，我們認(rèn)為以下幾方面為診斷要點(diǎn)：
1.陽性家族史，遺傳方式絕大多數(shù)為性連鎖顯性遺傳，其次為常染色體顯性遺傳，極少數(shù)為常染色體隱性遺傳。
2.臨床上呈現(xiàn)腎病變(血尿及進(jìn)行性腎功能損害)、耳病變(高頻性神經(jīng)性耳聾)及眼病變(前球形晶體及黃斑區(qū)中心凹周圍微粒)。
3.腎組織電鏡病理檢查見GBM廣泛變厚、破裂，并與變薄的GBM并存。
4.抗膠原ⅣNC1抗體作免疫熒光檢查，表皮基底膜及GBM均不著色(男性)或僅節(jié)段淺染(女性)。
Flinter等將陽性家族史、腎病變(包括電鏡下GBM典型改變)、耳及眼病變列為4條，認(rèn)為具備其中3條即能診斷本病。但是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺點(diǎn)是若本病患者僅呈腎病變，而無特征性耳聾及眼疾時(shí)容易漏診。
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的診斷
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的檢查化驗(yàn)
血尿和蛋白尿，男性患者表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿。開始時(shí)只是微量蛋白尿，尿蛋白隨著年齡的增長逐漸增加，常發(fā)展至腎病綜合征蛋白尿。可有血小板缺陷及明顯出血傾向。發(fā)生腎功能衰竭時(shí)可有尿素氮、肌酐增高等改變。
1.光鏡 光學(xué)顯微鏡下腎臟病變無特異性。疾病早期腎小球病變大致正常，僅有輕度局灶節(jié)段性系膜組織增生，隨病變進(jìn)展，腎小球漸發(fā)展至腎小球硬化，晚期腎小球出現(xiàn)纖維化及球性硬化，腎間質(zhì)可從炎癥細(xì)胞浸潤發(fā)展到纖維化，并伴腎小管萎縮。
本病在腎臟皮、髓質(zhì)交界處常見間質(zhì)泡沫細(xì)胞。此泡沫細(xì)胞胞質(zhì)含有中性脂肪、黏多糖、膽固醇及磷脂。該病變非本病特異，但在本病出現(xiàn)率高，對提示本綜合征仍有重要意義。
另外，有10%～25%的Alport綜合征病人具有胎兒型腎小球。胎兒型腎小球也能見于非Alport綜合征兒童，尤其是先天性腎病綜合征嬰兒，但5歲后，非Alport綜合征就很難再看到這一病變。此胎兒型腎小球主要見于10歲前患兒，尤其是5歲前的嬰幼兒。成人Alport綜合征患者少見。
2.電鏡 腎小球基底膜(GBM)的超微結(jié)構(gòu)改變對本病有診斷意義，而且早于光學(xué)顯微鏡改變。其主要病變有3種：GBM增厚、變薄及兩者相間。變薄的GBM常僅達(dá)正常厚度的1/4，多見于兒童及女性;增厚的GBM的可達(dá)正常厚度的2～5倍，其上皮側(cè)緣常呈不規(guī)則波浪形，增厚的致密帶縱向劈裂分層，相互交錯(cuò)成網(wǎng)，網(wǎng)眼中含有類脂顆粒，多見于成人及男性。如果增厚的GBM廣泛存在，并與變薄的GBM相間出現(xiàn)，對本病診斷極有意義。不伴GBM增厚的純GBM變薄更常見于良性家族性血尿即薄基底膜性腎病。有作者發(fā)現(xiàn)GBM增厚及破裂程度與蛋白尿程度相平行，GBM明顯增厚及破裂者疾病常進(jìn)展，預(yù)后差(男性患者尤其如此)。
3.免疫熒光 免疫熒光和免疫組織化學(xué)多數(shù)呈陰性，提示無體液免疫參與致病。但偶爾也能見到少數(shù)腎小球毛細(xì)血管有IgM和C3沉積。免疫熒光檢查還發(fā)現(xiàn)，Alport綜合征病人的GBM缺乏Goodpasture抗原，也缺乏淀粉樣蛋白P。淀粉樣蛋白P存在于正常人的血漿和GBM中，Alport綜合征患者GBM缺乏淀粉樣蛋白P的意義尚待研究。
又有作者用Alport綜合征患者腎移植后產(chǎn)生的抗GBM抗體或直接用抗α5(Ⅳ)抗體，去孵育酸-尿素處理的本病患者皮膚切片，結(jié)果Alport綜合征男性患者的表皮基底膜完全不著色，女性患者僅節(jié)段性著色，與GBM染色結(jié)果相似，該發(fā)現(xiàn)在理論上提示本病患者的GBM及表皮基底膜缺乏Goodpasture綜合征抗原，而在實(shí)踐上有可能提供一個(gè)診斷本病的手段。
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的鑒別診斷
1.家族性良性薄基底膜病(家族性良性血尿) 家族性良性薄基底膜病為常染色體顯性遺傳。臨床特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作肉眼血尿，非進(jìn)行性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)生腎功能衰竭，無耳、眼疾患。腎活檢光鏡下正常，免疫熒光陰性，電鏡下GBM彌漫變薄。
盡管彌漫性基底膜變薄被認(rèn)為是良性家族性血尿的標(biāo)志，但有一些彌漫性基底膜變薄的患者是有進(jìn)行性腎功能衰竭家族史的。彌漫性腎小球基底膜變薄可能是一種Alport綜合征的頓挫型或是腎小球基底膜改變的早期階段?；糀lport綜合征的幼年兒童和成年女性常常表現(xiàn)為基底膜變薄，而年老的患者往往表現(xiàn)為明顯的基底膜增厚和花籃狀。Rumpelt發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜在男性患者隨著年齡的增加而花籃狀程度加深，而在女性患者則仍保持薄基底膜狀態(tài)。換言之，腎小球基底膜變薄不一定預(yù)示是良性的薄基底膜病，僅僅發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜變薄可能會(huì)引致錯(cuò)誤的臨床病理結(jié)論。因此，當(dāng)在腎活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)致密層變薄時(shí)，仔細(xì)詢問患者家族史，繼而檢查有無蛋白尿、聽力障礙、眼科學(xué)異常，以鑒別Alport綜合征和薄基底膜病。但感覺神經(jīng)性耳聾對Alport綜合征的診斷并非必需。
2.慢性腎小球腎炎 臨床表現(xiàn)可與Alport綜合征相似，但無明顯家族史和耳、眼異常，腎活檢可鑒別。
3.慢性小管間質(zhì)腎炎 由于Alport綜合征患者腎活檢時(shí)光鏡的主要病理表現(xiàn)是廣泛的間質(zhì)炎癥和纖維化，需要和各種慢性小管間質(zhì)腎炎進(jìn)行鑒別，此時(shí)電鏡觀察成為必需。
4.甲-髕綜合征 為常染色體顯性遺傳。有指甲發(fā)育不良及骨關(guān)節(jié)發(fā)育不全等病變，而無耳聾及眼疾。約一半病例有腎損害，腎臟病主要表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、水腫及高血壓，病情相對良性，僅10%病例發(fā)展為腎功能衰竭。骨關(guān)節(jié)主要表現(xiàn)為多發(fā)性骨骼畸形，包括髕骨缺如或發(fā)育不良、指甲萎縮且縱裂缺損、眼瞼下垂。X線檢查有助于鑒別。腎活檢光鏡及免疫熒光所見無特異性，但電鏡下GBM增厚呈花斑或蟲蛀狀及膜內(nèi)纖維絲可資鑒別。
5.其他有基底膜沉積物的疾病 電鏡下基底膜沉積物可見于其他腎臟疾病，需要和Alport綜合征以外的其他疾病相鑒別，也應(yīng)考慮是否合并免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。
6.其他有基底膜致密層改變的疾病 近期研究對本病腎小球基底膜改變的特異性提出質(zhì)疑。在兩大組非選擇性的腎活檢標(biāo)本中，6%～15%的標(biāo)本可見局灶性層狀和分離的致密層，主要發(fā)生在感染后腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化和透明變性、IgA腎病和與表現(xiàn)為腎病綜合征的系膜增生性腎小球腎炎。因此當(dāng)考慮Alport綜合征診斷時(shí)，應(yīng)臨床聯(lián)系，并對腎組織進(jìn)行免疫熒光顯微鏡檢查，彌漫性腎小球基底膜增厚和分離現(xiàn)象是診斷Alport綜合征重要依據(jù)。如發(fā)現(xiàn)IgM、C3、備解素、C4等在內(nèi)皮下沉積，則考慮IgM腎病、膜增殖性腎小球腎炎和其他免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的并發(fā)癥
遺傳性腎炎家族中，患者常并發(fā)許多非特異性病變，如甲狀腺疾病、IgA缺乏、球后視神經(jīng)炎、升主動(dòng)脈瘤、肛門直腸畸形、精神病和纖維肌性發(fā)育不良等。
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的預(yù)防和治療方法
應(yīng)注意避免感染、勞累及妊娠，還應(yīng)禁用腎毒性藥物以預(yù)防本病發(fā)生。
家族性出血性腎炎（Alport綜合征）的西醫(yī)治療
(一)治療
Alport綜合征為基因病變，目前尚無特效治療，但應(yīng)予避免感染、勞累及妊娠，還應(yīng)禁用腎毒性藥物。如果患者已有高血壓，亦應(yīng)積極控制高血壓?；颊哌M(jìn)展至終末期腎衰時(shí)，可進(jìn)行透析或腎移植治療。近年來隨著腎移植患者增多，發(fā)現(xiàn)約有10%男性患者在移植后(尤其第1年內(nèi))能出現(xiàn)抗GBM抗體，并發(fā)生移植腎抗GBM腎炎。所以，主張Alport綜合征病人腎移植后密切追蹤尿常規(guī)、腎功能及血清抗GBM抗體一年時(shí)間。若有抗GBM抗體產(chǎn)生及時(shí)用血漿置換、類固醇激素及環(huán)磷酰胺做強(qiáng)化治療，但效療常不佳，常需將移植腎摘除。若進(jìn)行第2次腎移植后，仍有可能再發(fā)抗GBM腎炎。若前球形晶體嚴(yán)重妨礙視力，可考慮晶體摘除及人工晶體移入術(shù)。
(二)預(yù)后
女性患者預(yù)后較好，一般可存活到60歲以上，而男性患者多在30歲以后發(fā)生腎功能衰竭。影響預(yù)后的臨床病理指征有男性預(yù)后比女性差;發(fā)生重度蛋白尿及腎病綜合征者預(yù)后差;耳聾嚴(yán)重者預(yù)后差，尤其男性患者;有前球形晶體及黃斑中心凹周圍微粒表現(xiàn)者預(yù)后差;電鏡下GBM廣泛增厚分層者蛋白尿重者預(yù)后差?？傊I外疾患出現(xiàn)愈早，尿蛋白愈多，預(yù)后愈差。
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