小兒槭糖尿病
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槭糖尿病即楓糖尿癥(maple syrup urine disease，MSUD)是一種常染色體隱性遺傳病，由于分支酮酸脫羥酶的先天性缺陷，致使分支氨基酸分解代謝受阻，因患兒尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，帶有楓糖漿的香甜氣味而得名。
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小兒槭糖尿病的病因
【發(fā)病原因】
本病屬常染色體隱性遺傳病，分支酮酸脫羥酶缺陷致使分支氨基酸分解代謝受阻。氨基酸代謝紊亂時(shí)，某些氨基酸在組織內(nèi)異常積聚，妨礙腦內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，影響腦的細(xì)胞呼吸、髓鞘生成及神經(jīng)遞質(zhì)的合成，多引起進(jìn)行性腦損害，表現(xiàn)為智力發(fā)育障礙，亦可見(jiàn)驚厥、癱瘓等。患兒初生時(shí)可以無(wú)異常，開(kāi)始哺乳后，攝入乳汁中的氨基酸便出現(xiàn)癥狀。受累氨基酸在血中的濃度增高，其血濃度超過(guò)腎閾，便出現(xiàn)氨基酸尿。受累氨基酸的正常代謝途徑受阻，便經(jīng)其他途徑分解，這些分解產(chǎn)物對(duì)腦組織常有毒性，在血中的濃度也升高，尿中也出現(xiàn)這些產(chǎn)物。如苯丙酮酸尿癥時(shí)，缺乏苯丙氨酸羥化酶，苯丙氨酸變?yōu)?a href="/w/%E9%85%AA%E6%B0%A8%E9%85%B8" title="酪氨酸">酪氨酸的主要代謝途徑受阻，血、尿中苯丙氨酸增加，苯丙氨酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨作用生成苯丙酮酸及羥苯乙酸，這些異常產(chǎn)物在血、尿中的濃度增高。
【發(fā)病機(jī)制】
支鏈氨基酸在氨基轉(zhuǎn)移后所形成的α-支鏈酮酸(KIC、KMV、KIV)必須由線粒體中的支鏈α-酮酸脫氫酶進(jìn)一步催化脫羧，該酶是一個(gè)復(fù)合酶系統(tǒng)(BCKAD complex)，由脫羧酶(E1，包括E1α、E1β兩個(gè)亞單位)、二氫硫辛酰胺酰基轉(zhuǎn)移酶(dihydrolipoyltransacetylase，E2)和二氫硫辛酰胺基因分別位于19q13.1-q13.2、6p21-p22、1p2l-31和7q3l;其中E3還是人體內(nèi)丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶的組成部分。這一酶系統(tǒng)還需焦磷酸硫胺作為輔酶參與作用。任一上列基因的突變均會(huì)導(dǎo)致這一酶復(fù)合體的缺陷，造成各種不同類(lèi)型的槭糖尿癥。
分支酮酸脫羥酶缺陷致使其相應(yīng)酮酸不能進(jìn)行氧化脫羧，滯留體內(nèi)，并隨尿排出，產(chǎn)生特殊氣味。支鏈氨基酸代謝障礙使患兒神經(jīng)系統(tǒng)中支鏈氨基酸增高;谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明顯下降;髓質(zhì)脂類(lèi)如腦苷脂、蛋白脂質(zhì)和硫酸腦苷脂等不足。據(jù)認(rèn)為，分支氨基酸及酮酸衍生物在體內(nèi)蓄積對(duì)腦有毒性作用，如抑制髓鞘生成、干擾腦內(nèi)蛋白合成、抑制神經(jīng)遞質(zhì)功能和酶的活性等，使發(fā)育中的腦組織受到嚴(yán)重?fù)p傷。除典型遺傳缺陷外尚有3種變異型。造成的患兒腦白質(zhì)發(fā)生海綿狀變化和髓鞘形成障礙，以大腦半球、胼胝體、齒狀核周?chē)?a href="/w/%E9%94%A5%E4%BD%93%E6%9D%9F" title="錐體束">錐體束等處最為顯著;由于急性代謝紊亂導(dǎo)致死亡的患兒大都有腦水腫發(fā)生。
小兒槭糖尿病的癥狀
氨基酸的主要生理功能是合成蛋白質(zhì)（包括酶）或某些重要的含氮化合物（如核苷酸、兒茶酚胺激素、某些神經(jīng)遞質(zhì)等），也可以轉(zhuǎn)變成糖或脂肪。有些氨基酸本身就是神經(jīng)遞質(zhì)，有些能參與某些代謝活動(dòng)。人吸收食物中的蛋白質(zhì)在消化道內(nèi)經(jīng)多種消化酶的作用降解為游離氨基酸,被腸粘膜吸收,經(jīng)肝門(mén)脈系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)。人體內(nèi)經(jīng)常含有一定量的游離氨基酸（氨基酸代謝庫(kù)）。代謝庫(kù)內(nèi)的氨基酸處于一種動(dòng)態(tài)平衡之中。骨骼肌及肝臟是氨基酸代謝庫(kù)的主要場(chǎng)所。
先天性氨基酸代謝病總發(fā)病率約為萬(wàn)分之一。已知約70余種病型。如苯丙酮酸尿癥、尿黑酸尿癥、楓糖尿癥等。多為常染色體隱性遺傳。 臨床癥狀：主要侵犯神經(jīng)系統(tǒng)，多表現(xiàn)進(jìn)行性腦損害癥狀，是引起小兒智能低下的重要原因。病情嚴(yán)重者可發(fā)生驚厥、癱瘓或嚴(yán)重代謝紊亂。這類(lèi)疾病早期診斷十分重要，很多病種可經(jīng)限制蛋白質(zhì)或某種氨基酸的攝入而避免嚴(yán)重腦損害，有些則用維生素治療有效。但有些類(lèi)型目前尚無(wú)特效療法。 臨床上將本癥分可為5型。
1.典型槭糖尿病 本型是最常見(jiàn)最嚴(yán)重的一型。
癥狀：生后第4～7天逐漸呈現(xiàn)嗜睡、不寧、哺乳困難、體重下降等癥狀;肌張力減低和增高交替出現(xiàn)，常見(jiàn)去大腦樣痙攣性癱瘓、驚厥和昏迷等，病情進(jìn)展迅速。患兒尿液有楓糖漿味;部分患兒可伴有低血糖，酮、酸中毒，前囟飽滿等。多數(shù)患兒于生后數(shù)月內(nèi)死于反復(fù)發(fā)作的代謝紊亂或神經(jīng)功能障礙，少數(shù)存活者亦都有智能落后、痙攣性癱瘓、皮質(zhì)盲等神經(jīng)系統(tǒng)傷殘。其支鏈α-酮酸脫氫酶活力低于正常兒的2%。
2.輕(或中間)型 酶活力約為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高;尿液有過(guò)量支鏈酮酸排出。少數(shù)可有酮癥酸中毒等急性代謝紊亂情況發(fā)生;本型與硫胺有效型不易鑒別，臨床可應(yīng)用治療試驗(yàn)協(xié)助診斷。
3.間歇型 酶活力約為正常人的5%～20%。患兒平素?zé)o癥狀，體格和智能發(fā)育正常，通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病，亦有遲至成人期發(fā)病者。大多由于感染、手術(shù)、攝入高蛋白飲食等因素誘發(fā)。發(fā)作時(shí)出現(xiàn)嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、行為改變、步態(tài)不穩(wěn)，重癥可有驚厥、昏迷、甚至死亡，尿液呈現(xiàn)楓糖漿味。患兒在發(fā)作間期血、尿生化檢查正常，少數(shù)有智能低下。
4.硫胺有效型 酶活力約為正常人的30%～40%，其臨床表現(xiàn)與中間型患兒類(lèi)似。使用硫胺(維生素B1)治療可使患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)、血尿生化改變恢復(fù)正常，劑量一般100～500mg/d，同時(shí)限制每天蛋白質(zhì)攝入量。
5.二氫硫辛酰胺亞單位的缺陷，患兒除支鏈α-酮酸脫氫酶活力低下外，其丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶功能亦受損，故伴有嚴(yán)重乳酸酸中毒。一般在出生數(shù)月發(fā)病，逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力減低、運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)育遲滯等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羥基異戊酸和α-羥基酮戊二酸等;由于丙酮酸的大量累積，血中丙氨酸濃度亦增高。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
當(dāng)臨床癥狀提示本病時(shí)，需做實(shí)驗(yàn)室檢查確定診斷。
1.尿中分支酮酸的過(guò)篩檢查可用三氯化鐵試驗(yàn)(綠灰色為陽(yáng)性)和二硝基苯肼試驗(yàn)(黃色沉淀為陽(yáng)性)。
2.可用紙層析或柱層析法測(cè)定血和尿中分支氨基酸增多。
3.可用薄層層析法或氣相色譜法測(cè)定酮酸。
4.酶活性的測(cè)定可用白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞，典型病例不能將14C標(biāo)記的亮氨酸變?yōu)?4CO2，酶活性為正常的0～2%，間歇型為8%～16%，輕型介于兩者之間，B1有效型為正常的25%以上。雜合子的酶活性為正常的50%。用經(jīng)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞測(cè)定酶活性可做出產(chǎn)前診斷。
小兒槭糖尿病的診斷
小兒槭糖尿病的檢查化驗(yàn)
早期診斷可根據(jù)家族史及生物化學(xué)檢查在典型癥狀出現(xiàn)前作出，這樣可以避免不可逆的腦損傷。用羊水穿刺、羊水細(xì)胞培養(yǎng)、酶活性測(cè)定等方法可對(duì)某些氨基酸代謝紊亂作產(chǎn)前診斷，以決定是否中止妊娠。
1.新生兒期篩查 大多應(yīng)用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制法篩查本病，當(dāng)血中亮氨酸濃度>4mg/dl(305μmol/L)時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)尿中支鏈酮酸排出量?？煞乐?a href="/w/%E6%99%BA%E5%8A%9B%E4%BD%8E%E4%B8%8B" title="智力低下">智力低下的發(fā)生。
2.生化檢測(cè) 對(duì)臨床擬診患兒應(yīng)進(jìn)行電解質(zhì)和代謝性酸中毒和陰離子間隙增寬，應(yīng)進(jìn)行血和尿液的氨基酸和有機(jī)酸分析。部分患兒在急性期可有低血糖。
3.氨基酸和有機(jī)酸分析 應(yīng)用GC-MS對(duì)患兒的血、尿或腦脊液中氨基酸和有機(jī)酸的定量檢測(cè)可確診：A)血中支鏈氨基酸和支鏈有機(jī)酸水平增高。B)在急性期，血中α-酮異戊酸濃度增高，尿液中α-羥異戊酸增高。C)血中可檢出本病特有的L-別異亮氨酸(L-alloisoleucine)。
4.酶學(xué)檢測(cè) 可檢測(cè)培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞支鏈酮酸脫氫酶復(fù)合體的活力。
5.DNA分析 對(duì)已知突變類(lèi)型的家庭成員，可用PCR擴(kuò)增DNA后用標(biāo)記的寡核苷酸探針檢測(cè)。
6.腦部常規(guī)檢查：智力檢查水平降低，腦電圖檢查可見(jiàn)異常腦波形，腦CT檢查可發(fā)現(xiàn)急性代謝紊亂所致腦水腫等。
小兒槭糖尿病的鑒別診斷
患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)注意與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（中樞神經(jīng)系統(tǒng)受致病因素影響（尤其是未能查出神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變時(shí)）而以精神活動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的疾病稱(chēng)為精神病）相鑒別，患兒尿及汗液有楓糖樣氣味和實(shí)驗(yàn)室檢查有助鑒別。
小兒槭糖尿病的并發(fā)癥
發(fā)生痙攣性癱瘓（由于皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)及下行的錐體束較集中地支配肌群，故病損常導(dǎo)致整個(gè)肢體癱瘓（單癱，monoplegia）、一側(cè)肢體癱瘓 （偏癱， hemiplegia）雙側(cè)病變可引起雙下肢癱瘓（截癱， paraplegia）或四肢癱?；贾埩υ龈撸?a href="/w/%E8%85%B1%E5%8F%8D%E5%B0%84%E4%BA%A2%E8%BF%9B" title="腱反射亢進(jìn)">腱反射亢進(jìn)、淺反射減弱或消失，出現(xiàn)病理反射，無(wú)肌萎縮和肌束震顫，但長(zhǎng)期癱瘓后可見(jiàn)廢用性肌萎縮。肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，無(wú)失神經(jīng)電位）、驚厥和昏迷，可伴有低血糖、酸中毒，智能落后，共濟(jì)失調(diào)，運(yùn)動(dòng)障礙、發(fā)育遲滯，行為改變等。
小兒槭糖尿病的預(yù)防和治療方法
楓糖尿癥可用低蛋白質(zhì)飲食治療，但治療中要防止蛋白質(zhì)缺乏及熱量不足；限制分支氨基酸入量；注意補(bǔ)充維生素。 避免近親婚配。酶活性的測(cè)定可用白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞，典型病例不能將14C標(biāo)記的亮氨酸變?yōu)?4CO2，酶活性為正常的0～2%，間歇型為8%～16%，輕型介于兩者之間，B1有效型為正常的25%以上。雜合子的酶活性為正常的50%。用經(jīng)培養(yǎng)的羊水細(xì)胞測(cè)定酶活性可做出產(chǎn)前診斷，必要時(shí)終止妊娠。
小兒槭糖尿病的西醫(yī)治療
(一)治療
1.飲食治療：應(yīng)盡早開(kāi)始，終身堅(jiān)持。若在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥候出現(xiàn)前(生后1周以內(nèi))開(kāi)始，可望達(dá)到正常發(fā)育。食物中支鏈氨基酸的攝入量必須限制，以使血中支鏈氨基酸濃度能維持在正常范圍內(nèi)為準(zhǔn)。由于高亮氨酸血癥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷最大，且自然食物中的3種支鏈氨基酸含量以亮氨酸為最高，因此，一般推薦每天攝入含亮氨酸300～600mg的蛋白質(zhì)，通常僅給予推薦量的1/2～2/3，應(yīng)每周進(jìn)行血氨基酸分析、進(jìn)行調(diào)整。如亮、異亮氨酸攝入量限制過(guò)度，則會(huì)產(chǎn)生皮膚損害，如口周乳頭狀紅疹或類(lèi)似腸原性肢端皮炎和尿布皮炎表現(xiàn)的皮膚損傷等。
2.急性代謝危象的治療：MSUD急性代謝失調(diào)導(dǎo)致血中支鏈氨基酸及其酮酸大量累積、重度酮癥、酸中毒和神經(jīng)系統(tǒng)功能迅速衰退，必須采取積極措施，以挽救患兒生命。治療原則是：迅速減少體內(nèi)累積的毒性代謝產(chǎn)物;提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì);促進(jìn)機(jī)體的合成代謝，抑制分解代謝?？刹捎玫拇胧?br />
(1)全靜脈營(yíng)養(yǎng)：可用去除支鏈氨基酸的標(biāo)準(zhǔn)全靜脈營(yíng)養(yǎng)液。
(2)胰島素：用胰島素0.3～0.4U/kg和葡萄糖26g/kg，治療需持續(xù)數(shù)天，以使血支鏈氨基酸及其酮酸保持在低水平。
(3)基因重組生長(zhǎng)激素(r-hGH)：皮下注射，可減少組織蛋白分解。
(4)對(duì)維生素B1(硫胺素)有效型可給予維生素B1 10～1000mg/d。
(5)定期做腹膜或血液透析。
4.肝移植：典型MSUD患兒一經(jīng)確診即可考慮肝移植，術(shù)后很快見(jiàn)效，生化代謝恢復(fù)正常。
(二)預(yù)后
控制分支氨基酸攝入的飲食療法已被成功地用于終止典型槭糖尿病病人疾病的發(fā)展，但是開(kāi)始治療前已造成的不同程度中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可能持續(xù)。
小兒槭糖尿病吃什么好？
對(duì)新生兒晚期代謝性酸中毒的治療主要是調(diào)整患兒攝入蛋白質(zhì)的質(zhì)和量。
1母乳喂養(yǎng)：母乳中蛋白比例適宜(母乳中乳清蛋白和酪蛋白的比例為60：40)。
2調(diào)整配方奶：在沒(méi)有母乳情況下，足月兒用配方奶喂養(yǎng)時(shí)蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)低于48/kg，選用以乳清蛋白為主接近母乳的配方奶粉。早產(chǎn)兒及低出生體重兒應(yīng)采用早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)。
3堿性液治療：如病兒癥狀較重血DH<7.2時(shí)宜用堿性液輸液治療。
4口服5%碳酸氫鈉：可口服5%碳酸氫鈉常用量為每天5mmol/kg加入配方乳中口服或每次ml/kg，每天2次，監(jiān)測(cè)血酸堿度直至oH>7.2。
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