醫(yī)學(xué)微生物學(xué)/抵抗力與變異
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一、病毒對(duì)理化因素的抵抗力
（一）物理因素
1．溫度大多數(shù)病毒（除肝炎病毒外）耐冷而不耐熱。病毒一旦離開(kāi)機(jī)體，經(jīng)加熱56～60℃30分鐘，由于表面蛋白變性，而喪失其感染性，即被滅活。病毒對(duì)低溫的抵抗力較強(qiáng)，通常在-20～196℃仍不失去活性，但對(duì)反復(fù)凍融則敏感。一般可用低溫真空干燥法（Lyophilization）保存病毒，但在室溫條件下干燥易使病毒滅活。
2．鹽類對(duì)病毒的穩(wěn)定作用克分子濃度的鹽可提高病毒對(duì)熱的抵抗力。MgCl2對(duì)脊液灰質(zhì)炎病毒、MgSO4對(duì)正粘和副粘病毒、Na2SO4對(duì)皰疹病毒具有穩(wěn)定作用。因此在減毒活疫苗中須加這類穩(wěn)定劑。有囊膜病毒即使在-90℃也不能長(zhǎng)期保存，但加入保護(hù)劑如二甲基亞砜（DMSO）可使之穩(wěn)定。
3． pH 病毒一般在pH5.0～9.0的環(huán)境是穩(wěn)定的，但在某些病毒的血凝反應(yīng)中，pH改變可影響改變?cè)囼?yàn)的結(jié)果。
4．射線 紫外線、X線和高能量粒子可殺活病毒，這是因?yàn)楣饬孔涌蓳魵Р《?a href="/w/%E6%A0%B8%E9%85%B8" title="核酸">核酸的分子結(jié)構(gòu)，不同病毒其敏感度不一。
某些活性染料（如甲苯胺蘭、中性紅、丫啶橙）對(duì)病毒具有不同程度的滲透作用，這些染料與病毒核酸結(jié)合后，易被可見(jiàn)光滅活。
（二）化學(xué)因素
1．脂溶劑有囊膜病毒可迅速被脂溶劑破壞，如乙醚、氯彷、去氧膽酸鈉。這類病毒通常不能在含有膽汁的腸道中引起感染。病毒對(duì)脂溶劑的敏感性可作為病毒分類的依據(jù)之一。
2．甘油 大多數(shù)病毒在50%甘油鹽水中能活存較久。因病毒體中含游離水，不受甘油脫水作用的影響，故可用于保存病毒感染的組織。
3．化學(xué)消毒劑一般病毒對(duì)高錳酸鉀、次氯酸鹽等氧化劑都很敏感，升汞、酒精、強(qiáng)酸及強(qiáng)堿均能迅速殺滅病毒，但0.5%～1%石炭酸僅對(duì)少數(shù)病毒有效。飲水中漂白粉濃度對(duì)乙型肺炎，腸道病毒無(wú)效。β-丙內(nèi)脂（β-Propiolactone)及環(huán)氧乙烷(Ethylene oxide)可殺滅各種病毒。
4．抗生素抗生素及磺胺對(duì)病毒無(wú)效。利福平（Rifampin）能抑制痘病毒復(fù)制，干擾病毒DNA或RNA合成，但也干擾宿主細(xì)胞的代謝，有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。
二、病毒的變異
（一）突變
病毒的突變（Mutation）是指基因組中核酸鹼基順序上的化學(xué)變化，可以是一個(gè)核苷酸的改變，也可為上百上千個(gè)核苷酸的缺失或易位。病毒復(fù)制中的自然突變率10-5～10-8，而各種物理、化學(xué)誘變劑(Mutagens)可提高突變率，如溫度、射線、5-溴尿嘧啶、亞硝酸鹽等的作用均可誘發(fā)突變。突變株與原先的野生型病毒(Wild-type virus)特性不同，表現(xiàn)為病毒毒力、抗原組成、溫度和宿主范圍等方面的改變。
1．毒力改變有強(qiáng)毒株及弱毒株，后者可制成弱毒活病毒疫苗，如脊液灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗等。
2．條件致死突變株指病毒突變后在特定條件下能生長(zhǎng)，而在原來(lái)?xiàng)l件下不能繁殖而被致死。其中最主要是的是溫度敏感條件致死突變株（Temperature-sensitive conditional lethalmutant），簡(jiǎn)稱溫度敏感突變株(ts株)，在特定溫（28～35℃）下孵育則能增殖，在非特定溫度（37～40℃）下孵育則不能繁殖，而野生型在兩種溫度均能增殖。顯然是由于在非特定溫度下，突變基因所編碼的蛋白缺乏其應(yīng)有功能。因此大多數(shù)ts株同時(shí)又是減毒株?，F(xiàn)已從許多動(dòng)物病毒中分離出ts株，選擇遺傳穩(wěn)定性良好的品系用于制備堿毒活疫苗，如流感病毒及脊髓灰制裁炎病毒ts 株疫苗。
3．宿主適應(yīng)性突株例如狂犬病毒突變株適應(yīng)在兔腦內(nèi)增殖，由“街毒”變?yōu)椤肮潭ǘ尽?，可制?a href="/w/%E7%8B%82%E7%8A%AC%E7%97%85%E7%96%AB%E8%8B%97" title="狂犬病疫苗">狂犬病疫苗。
（二）基因重組
當(dāng)二種有親緣關(guān)系的不同病毒感染同一宿主細(xì)胞時(shí)，它們的遺傳物質(zhì)發(fā)生交換，結(jié)果產(chǎn)生不同于親代的可遺傳的子代，稱為基因重組（Genetic recombination）。
1．活病毒間的重組 例如流感病毒兩個(gè)亞型之間可基因重組，產(chǎn)生新的雜交株，即具有一個(gè)親代的血凝素和另一親代的神經(jīng)氨酸酶。這在探索自然病毒變異原理中具有重要意義。流感每隔十年左右引起一次世界性大流行，可能是由于人的流感病毒與某些動(dòng)物（雞、馬、豬）的流感病毒間發(fā)生基因重組所致。
2．滅活病毒間的重組例如用紫外線滅活的兩株同種病毒，若一同培養(yǎng)后，?？墒箿缁畹牟《緩?fù)活，產(chǎn)生出感染性病毒體，此稱為多重復(fù)活（Multiplicity reactivation），這是因?yàn)閮煞N病毒核酸上受損害的基因部位不同，由于重組合相互彌補(bǔ)而得到復(fù)活。因此現(xiàn)今不用紫外線滅活病毒制造疫苗，以防病毒復(fù)活的危險(xiǎn)。
3．死活病毒間的重組例如將能在雞胚中生長(zhǎng)良好的甲型流感病毒（A0或A1亞型）疫苗株經(jīng)紫外線滅活后，再加亞洲甲型（A2亞型）活流感病毒一同培養(yǎng)，產(chǎn)生出具有前者特點(diǎn)的A2亞型流感病毒，可供制作疫苗，此稱為交叉復(fù)活(Cross reactivation)。
（三）基因產(chǎn)物的相互作用
1．表型混合(Phenotypemixing)兩種病毒混合感染后，一個(gè)病毒的基因組偶而裝入另一病毒的衣殼內(nèi)，或裝入兩個(gè)病毒成分構(gòu)成的衣殼內(nèi)，發(fā)生表型混合。這種混合是不穩(wěn)定的，傳代后可恢復(fù)其原來(lái)的特性。
2．基因型混合(Genotypemixing)指兩種病毒的核酸偶而混合裝在同一病毒衣殼內(nèi)，或兩種病毒的核衣殼偶爾包在一個(gè)囊膜內(nèi)，但它們的核酸都未重組合，所以沒(méi)有遺傳性。
3．互補(bǔ)(Complementation)指兩種病毒通過(guò)其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)產(chǎn)物（如酶、衣殼或囊膜）相互間補(bǔ)助不足，例如輔助病毒與缺損病毒間、兩個(gè)缺損病毒間、活病毒與死病毒間都可以互補(bǔ)，互補(bǔ)后仍產(chǎn)生原來(lái)病毒的子代。
4．增強(qiáng)(Enhancement)指兩種病毒混合培養(yǎng)時(shí)，一種病毒能促進(jìn)增強(qiáng)另一種病毒的產(chǎn)量，可能是因?yàn)榍罢邏褐屏水a(chǎn)生干擾素所致。
（四）病毒變異的實(shí)際意義
1．研制減毒活疫苗 如ts株、宿主適應(yīng)性突變株的研制。
2．應(yīng)用于基因工程(Geneticengineering)基因工程是將一個(gè)生物體的基因(Gene)，也就是攜帶遺傳信息的DNA片段，轉(zhuǎn)移到另一個(gè)生物內(nèi)，與原有生物體的DNA結(jié)合，實(shí)現(xiàn)遺傳性狀的轉(zhuǎn)移和重新組合，從而使人們能夠定向地控制、干予和改變生物體的變異和遺傳。目前病毒基因工程正沿著二個(gè)向發(fā)展：一是將編碼病毒表面抗原的基因移植到質(zhì)粒中去，在大腸桿菌中產(chǎn)生大量表面抗原物質(zhì)，以制備疫苗或診斷用抗原。如乙型肺炎病毒編碼表面抗原的DNA片段已在酵母菌中表達(dá)，該疫苗正進(jìn)行人體觀察；二是探索病毒作為基因工程載體的可能性，以便將所需要的外源基因帶入人體或支物體內(nèi)，以治療人類遺傳疾病或創(chuàng)造動(dòng)物新品種的目的。
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