小兒同型胱氨酸尿癥
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同型胱氨酸尿癥(homocystinuria)是位于21號染色體長臂隱性基因引起的遺傳病。由于酶缺乏而引起的蛋氨酸代謝異常，一種累及眼、心血管、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)的綜合征，主要的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性血栓栓塞、智力落后、晶體異位和指趾過長。
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小兒同型胱氨酸尿癥的病因
本病是位于21號染色體長臂隱性基因引起的遺傳病。由于酶缺乏而引起的蛋氨酸代謝異常。 蛋氨酸為一種必需氨基酸，其主要轉(zhuǎn)換途徑是把分子中的硫轉(zhuǎn)移給L-同型半胱氨酸，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為胱氨酸。在正常人細(xì)胞內(nèi)，S-腺苷基蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基形成S-腺苷基同型半胱氨酸，后者水解后可與絲氨酸合成胱硫醚，其間經(jīng)過一步轉(zhuǎn)硫反應(yīng)也可再甲基化而形成蛋氨酸或氧化為同型胱氨酸。正常時(shí)，ATP 分子的腺苷酰被轉(zhuǎn)移到蛋氨酸上，形成腺苷基蛋氨酸，這樣以后就能參與幾種轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病是肝內(nèi)胱硫醚合成酶缺陷所致。在該病患者中可檢測到突變基因，其能誘導(dǎo)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性幾乎完全消失?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在這種轉(zhuǎn)化過程中，有多種酶的缺陷能引起某些氨基酸沉積于細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)伴有血清中其他氨基酸濃度升高。同樣，這種酶缺陷也可影響到同型半胱氨酸再甲基化轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。蛋氨酸轉(zhuǎn)化到同型半胱氨酸的第一步是形成S-腺苷酰蛋氨酸。該反應(yīng)受甲硫氨酸腺苷酰轉(zhuǎn)移酶催化。蛋氨酸代謝開始兩步反應(yīng)受阻滯，可導(dǎo)致同型半胱氨酸沉積于組織中，同時(shí)尿和血清中的濃度也升高，蛋氨酸約占飲食蛋白中氨基酸的2.5%，在體內(nèi)一部分合成組織蛋白，主要部分轉(zhuǎn)化為胱氨酸、同型胱氨酸及其他衍生物。
各型均現(xiàn)：同型胱氨酸在血、尿中大量堆積,影響了正常蛋白質(zhì)代謝和膠原纖維的結(jié)構(gòu),引起晶狀體脫位、骨質(zhì)疏松、骨折、關(guān)節(jié)繃緊、智力障礙、多發(fā)性血管閉塞,尤其是大動(dòng)脈血栓形成,甚至致死等,尿同型胱氨酸陽性,尿氰化物硝鹽試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)。
目前認(rèn)為，本病至少有3種不同的生化缺陷型：
1.合成酶缺乏型：胱硫醚合成酶缺乏，是由同型關(guān)胱氨酸變?yōu)殡琢蛎训?a href="/w/%E4%BB%A3%E8%B0%A2%E9%80%94%E5%BE%84" title="代謝途徑">代謝途徑發(fā)生阻滯?；純撼跎鷷r(shí)正常，5～9個(gè)月間起病。癥狀多見骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等。骨骼畸形有四肢和指趾細(xì)長(蜘蛛指趾)，易誤認(rèn)為是馬方綜合征。X線檢查可見骨質(zhì)疏松，椎體背側(cè)呈雙凹形，以及脊柱側(cè)彎等。眼部癥狀多有晶體脫位，多發(fā)生于3～10歲間，常伴青光眼，視網(wǎng)膜剝離。血栓形成可發(fā)生于任何器官，約50%的病例發(fā)生過一次或多次血栓栓塞發(fā)作，顱內(nèi)血管、冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、肺血管、皮膚血管等均可有血栓形成，并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較明顯，可有智力低下，驚厥發(fā)作。多發(fā)性腦血管意外可致偏癱、假性延髓性麻痹，也可有精神癥狀。其他癥狀也可見到，如顴部潮紅、皮膚大理石花紋、皮膚薄、毛發(fā)稀少易折，凝血酶原減少、肌病等。維生素B6是胱硫醚合成酶輔酶，故應(yīng)用大劑量B6對此型部分病例有效。
2.甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型：甲基四氨葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏，同型半胱氨酸變?yōu)榈鞍彼岬拇x途徑發(fā)生紊亂。這個(gè)代謝過程由兩種甲基轉(zhuǎn)移酶來催化，而維生素B12是甲基轉(zhuǎn)移酶的輔酶。此型癥狀較輕：可有骨骼畸形，體格和智力發(fā)育遲緩，但很少見晶體異位和血栓形成。本型還可合并甲基丙二酸尿癥。
3.還原酶缺乏型：5，10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏。正常時(shí)，這個(gè)還原酶為同型半胱氨酸提供甲基，以轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。此酶缺乏時(shí)，同型半胱氨酸的甲基化作用不足就與同型半胱氨酸共同蓄積于體內(nèi)。 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，如驚厥、智力低下、精神分裂癥樣癥狀、肌病等。沒有骨畸形、晶體異位，無血管癥狀。
根據(jù)臨床表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室檢查確診。
小兒同型胱氨酸尿癥的癥狀
【臨床診斷】
同型胱氨酸尿癥是一種含硫氨基酸(蛋氨酸)的先天代謝障礙疾病，因由不同的酶蛋白或輔酶缺乏所引起，表現(xiàn)有差異。 患兒出世時(shí)正常，多生后5～9 個(gè)月起病。臨床表現(xiàn)具有一定的差異性，可出現(xiàn)以下所有特征及嚴(yán)重智能發(fā)育障礙并早期死于血管病變。但也可僅有晶體脫位和輕度骨骼改變而無其他異常者。
臨床癥狀：
1.生長遲緩，骨骼發(fā)育不良。身材矮小，直到1 歲才能獨(dú)立坐著，到2歲才能勉強(qiáng)走路，呈鴨步態(tài)。 幾乎所有病人在青少年期都可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，其他骨骼異常可有脊柱側(cè)彎、胸廓畸形、高腭弓、膝外翻伴有膝關(guān)節(jié)粗大和高足弓等。長管骨常細(xì)長，許多病例還可出現(xiàn)蜘蛛指，容易發(fā)生骨折。無馬方綜合征所特有的關(guān)節(jié)和韌帶松弛。
2.神經(jīng)系統(tǒng)受損：小兒期以后反應(yīng)遲鈍惡化，語言障礙。智力障礙的程度因人而異，智力低下和反應(yīng)遲鈍有發(fā)展較慢的傾向。除癲癇發(fā)作外，尚可出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌陣攣發(fā)作、痙攣、深反射亢進(jìn)等。
3.晶體脫位：多在10 歲左右才發(fā)生。在青春期，約90%的病例可出現(xiàn)這種眼部特征性改變。晶體常向下脫位。晶體脫位的方位、發(fā)生時(shí)間和損害類型，均不同于馬方綜合征。本病還可發(fā)生虹膜肥厚和近視，而發(fā)生青光眼、白內(nèi)障和視神經(jīng)病變者則較少見。
4.皮膚血管病變：常引起皮膚網(wǎng)狀青斑，此外皮膚變薄，面頰部常顯著潮紅，頭發(fā)常稀少。發(fā)生靜脈閉塞和腦血管栓塞，在臨床上最為常見。而發(fā)生周圍動(dòng)脈閉塞、肺動(dòng)脈栓塞和心肌梗死者則較少見。腎動(dòng)脈栓塞可引起高血壓，冠狀動(dòng)脈栓塞可發(fā)生心肌梗死，也可發(fā)生凝血酶原減少和肌病等。
各型臨床癥狀：
1.甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型： 臨床表現(xiàn)輕重不等，可有智力發(fā)育延遲、馬方綜合征樣外觀、體格發(fā)育落后、反復(fù)感染、不同程度的神經(jīng)癥狀如驚厥等。部分病例可有巨幼紅細(xì)胞性貧血和肝脾腫大。晶體脫位、骨骼異常和血管閉塞則較少見。本型雖有甲基丙二酸尿，但沒有嚴(yán)重的酮癥酸中毒癥狀。
2.胱硫酶缺乏型：最多見，小兒初生時(shí)為正常，起病多在出生后5～9 月之間。主要的癥狀是骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等。常見的骨骼畸形有脊柱側(cè)彎或后彎、雞胸、四肢細(xì)長、蜘蛛狀手指或腳趾、易骨折。眼晶體脫位，10歲左右明顯，常有青光眼、視網(wǎng)膜剝離。血管內(nèi)血栓形成可發(fā)生于任何器官，頸動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈血栓形成可發(fā)生急性癱瘓，肺靜脈血栓形成可引起肺梗塞。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中，多數(shù)病例有智力低下，驚厥發(fā)作，少數(shù)病例有精神分裂癥樣癥狀。其他癥狀還有面部發(fā)紅，皮膚出現(xiàn)大理石樣花紋，皮膚薄，毛發(fā)少而細(xì)，易斷。
3. 還原酶型同型：在臨床上與其他兩型表現(xiàn)不同，其主要表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如驚厥、智力低下、緊張癥、周圍神經(jīng)病變、肌病、精神分裂癥樣表現(xiàn)、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)，沒有血管、骨骼和晶體癥狀。此型中還有一些病人以巨幼紅細(xì)胞性貧血、同型胱氨酸尿癥和甲基丙二酸尿癥為特征，臨床上表現(xiàn)為小兒期有嚴(yán)重的巨幼紅細(xì)胞性貧血，煩躁不安，消瘦，反復(fù)感染，厭食，惡心，嘔吐和腹瀉。無神經(jīng)、骨骼、血管和眼部異常。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
本病有遺傳，小兒出生后4天即可查尿檢查確診。 不論哪種酶缺乏引起的同型胱氨酸尿癥都有智力低下、驚厥的表現(xiàn)，所以當(dāng)小兒有此表現(xiàn)時(shí)查尿中同型胱氨酸增多可幫助診斷。早期開始治療，限制蛋氨酸的攝入和應(yīng)用大劑量維生素B6。低蛋氨酸飲食早期應(yīng)用可預(yù)防癥狀的發(fā)生。少食動(dòng)物蛋白，用黃豆、扁豆等制品，要添加胱氨酸，長期應(yīng)用低蛋白飲食。對維生素B6無效的病例，可加用大劑量葉酸，也應(yīng)補(bǔ)充維生素B12 。
小兒同型胱氨酸尿癥的診斷
小兒同型胱氨酸尿癥的檢查化驗(yàn)
1.尿同型胱氨酸測定 可用篩查法，即硝普鈉試驗(yàn)：尿液1ml加入5%氰化鈉水溶液，放置5 min，加入5%硝普鈉水溶液1滴，出現(xiàn)紅色或紫紅色為陽性，表示尿中有過量的含硫氨基酸。假陽性可見尿中有大量的青霉胺、胱氨酸、丙酮、谷胱甘肽等。新生兒篩選實(shí)驗(yàn)也可測定尿中同性胱氨酸和雪中蛋氨酸，一般在出生后第四天即可進(jìn)行。
2.酶活性測定：可用皮膚成纖維細(xì)胞或肝活檢測定酶的活性，也可用此法檢出雜合子，測定肝或淋巴細(xì)胞的酶活性。此法可作為確診本病的依據(jù)。產(chǎn)前診斷可取羊水細(xì)胞的測定酶活性。
3.血液檢查：患者可見血液中同型胱氨酸過高，有巨幼紅細(xì)胞性貧血。合成酶缺乏性血中蛋氨酸升高；轉(zhuǎn)移酶缺乏型血中胱硫醚增多、葉酸升高；還原酶缺乏型光硫酸增多。
4.應(yīng)做X線（表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、脊柱側(cè)彎或后彎、雞胸、四肢細(xì)長、蜘蛛狀手指或腳趾等）、B超、CT等影像學(xué)檢查和血管造影檢查（血管內(nèi)膜呈條紋波浪狀外觀，體循環(huán)和肺血管阻塞）。
小兒同型胱氨酸尿癥的鑒別診斷
本病需與馬方綜合征鑒別。
馬凡綜合征（Marfan syndrome ）：又稱先天性中胚層發(fā)育不良、Marchesani綜合征、蜘蛛指征、肢體細(xì)長癥。先天性中胚葉發(fā)育不良的遺傳型結(jié)締組織病。具體發(fā)病原因不明。據(jù)認(rèn)為與先天性蛋白質(zhì)代謝異常有關(guān)。人群發(fā)病率約 4人/10萬人，臨床表現(xiàn)不一，其特征是周圍結(jié)締組織營養(yǎng)不良、骨骼異常、內(nèi)眼疾病和心血管異常。
兩者共同點(diǎn)：晶體異位、蜘蛛指趾、心血管癥狀。
鑒別不同點(diǎn)：遺傳方式和病情發(fā)展不同。馬方綜合征是常染色體顯性遺傳，指趾細(xì)長自初生即可見到;而同型胱氨酸尿癥為隱性遺傳，在初生為正常，數(shù)年后骨骼的生長不成比例，而四肢加長，此外還有血栓栓塞癥狀，骨質(zhì)疏松，椎骨有雙凹畸形等。更重要的是馬方綜合征沒有本病的生化代謝異常。
小兒同型胱氨酸尿癥的并發(fā)癥
可見骨骼異常（表現(xiàn)為出生數(shù)年后骨骼的生長不成比例，而四肢加長）、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等。常伴青光眼，視網(wǎng)膜剝離。各部位血管發(fā)生血栓，多發(fā)性腦血管意外可致偏癱、假性延髓性麻痹（可導(dǎo)致不同程度的吞咽困難,進(jìn)食嗆咳或誤咽并易引起吸入性肺炎,甚至窒息而危及生命）等。
小兒同型胱氨酸尿癥的預(yù)防和治療方法
(一)治療
1.飲食治療：“合成酶型”即胱硫醚合成酶缺乏，同型關(guān)胱氨酸變?yōu)殡琢蛎训?a href="/w/%E4%BB%A3%E8%B0%A2%E9%80%94%E5%BE%84" title="代謝途徑">代謝途徑發(fā)生阻滯。應(yīng)限制蛋氨酸攝入量或限制蛋白?！?a href="/w/%E7%94%B2%E5%9F%BA%E8%BD%AC%E7%A7%BB%E9%85%B6" title="甲基轉(zhuǎn)移酶">甲基轉(zhuǎn)移酶型”即甲基四氨葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏，同型半胱氨酸變?yōu)榈鞍彼岬拇x途徑發(fā)生紊亂?！?a href="/w/%E8%BF%98%E5%8E%9F%E9%85%B6" title="還原酶">還原酶型”即5，10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏。同型半胱氨酸提供甲基轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼岬拇x途徑紊亂。所以后兩者不應(yīng)當(dāng)限制蛋氨酸入量。
2.維生素：本病各型均可試用大劑量維生素治療?？上扔?a href="/w/%E7%BB%B4%E7%94%9F%E7%B4%A0B6" title="維生素B6">維生素B6 100～500mg/d，連用數(shù)周，有效后漸減量，然后維持于最低有效量(約為25mg/d)。維生素B6無效者可加用葉酸10～20mg/d，維生素B12 0.5～1.0mg/d。
3.其他 大劑量維生素完全無效者，應(yīng)限制蛋氨酸入量，補(bǔ)充胱氨酸，加用甜菜堿。
(二)預(yù)后
因常發(fā)生血栓、腦血管意外、晶體脫位等，而預(yù)后不良。有報(bào)告用葉酸治療使1例有精神分裂癥樣患者得到緩解，3例合成酶型胱氨酸血癥得到緩解。
小兒同型胱氨酸尿癥的護(hù)理
遺傳疾病在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上尚無可行的特效療法。而且治療時(shí)間長，費(fèi)用昂貴。所以，遺傳性代謝性疾病產(chǎn)前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一，是人類遺傳學(xué)知識的實(shí)際應(yīng)用。在優(yōu)生上具有“預(yù)防”的意義。因可在臨床上根據(jù)明確的產(chǎn)前診斷結(jié)果阻止胎兒出生。
本癥確診需根據(jù)酶活性測定， 1.用皮膚成纖維細(xì)胞測定酶的活性，也可用此法檢出雜合子。 2.產(chǎn)前診斷可測羊水細(xì)胞的酶活性。羊膜腔穿刺術(shù)(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進(jìn)行，羊水細(xì)胞是胎兒脫落的上皮細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產(chǎn)前診斷的一個(gè)重要手段。絨毛來自胚胎滋養(yǎng)層，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛?？捎糜诿富钚詼y定或基因分析。優(yōu)點(diǎn)是比羊膜腔穿刺提前了2個(gè)月，不必培養(yǎng)，可較早獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。一旦胎兒患病，孕婦可及時(shí)選擇人工流產(chǎn)，后續(xù)操作比較容易進(jìn)行，而且可早日解除孕婦的心理負(fù)擔(dān)。
各種遺傳缺陷的確定有賴于培養(yǎng)細(xì)胞酶學(xué)分析。產(chǎn)前診斷的先決條件是對先證者做出準(zhǔn)確的診斷，母親再次妊娠時(shí)才可能在產(chǎn)前診斷時(shí)有目的地查某種酶或某種基因檢測。尤其產(chǎn)前基因診斷，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外，其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提。原因就是某些遺傳病存在遺傳異質(zhì)性，同樣的疾病表型可由多個(gè)基因座突變引起，例如肌營養(yǎng)不良癥，較常見的是DMD/BMD，但還有其他基因突變可導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良。如果臨床診斷不準(zhǔn)確，用A病的多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行B病的基因診斷，勢必被引入歧途，導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤。其次還要避免樣品污染，胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視。血性羊水常是導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤的根源之一，嚴(yán)重的血性羊水一定要通過培養(yǎng)去除孕婦的白細(xì)胞。絨毛采集后，一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選，剔除子宮內(nèi)膜組織。
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