臨床生物化學(xué)/抗癲癇藥

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臨床生物化學(xué)

治療藥物監(jiān)測(cè)
- 需測(cè)定藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)的主要藥物
  - 強(qiáng)心甙類
  - 抗癲癇藥
  - 治療情感性精神障礙藥
  - 茶堿
  - 抗心律失常藥
  - 氨基甙類抗生素
  - 環(huán)孢素A

抗癲癇藥是一類可通過不同作用機(jī)制，控制癲癇發(fā)作的藥物?，F(xiàn)在臨床應(yīng)用的主要有苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸鈉等，大多需進(jìn)行TDM。下面以本類藥中最常使用，也是最迫切需要進(jìn)行TDM的苯妥英為例，介紹有關(guān)TDM的知識(shí)。

（一）藥效學(xué)及血藥濃度參考范圍

苯妥英可通過對(duì)大腦神經(jīng)元胞膜的穩(wěn)定作用，及增強(qiáng)中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴(kuò)散，用作治療癲癇大發(fā)作的首選藥物。對(duì)局限性或精神運(yùn)動(dòng)性癲癇亦有效，還用于治療室性心律失常，特別是強(qiáng)心甙中毒所致，也用于多種外周神經(jīng)痛的治療。治療癲癇時(shí)，需長(zhǎng)達(dá)數(shù)年用藥，臨床只能根據(jù)癲癇是否發(fā)作判斷療效。現(xiàn)已確定，苯妥英鈉的治療作用及不良反應(yīng)中常見的小腦-迷路癥狀、精神異常、多種抽搐等毒性反應(yīng)，以及牙齦增生等，都與血藥濃度相關(guān)。

苯妥英治療血清濃度參考范圍為10-20μg/ml，最小中毒濃度約25μg/ml。

（二）藥動(dòng)學(xué)

苯妥英以其鈉鹽供臨床使用。口服后，苯妥英以被動(dòng)擴(kuò)散方式經(jīng)小腸吸收，吸收緩慢，平均約8h（6-12h）達(dá)峰濃度。其生物利用度受制劑質(zhì)量影響大，但一般均可達(dá)90％左右。血液中的苯妥英約90％與白蛋白結(jié)合。苯妥英可迅速分布至全身，屬一室分布模型，其表觀分布容積為0.5-0.7L/kg體重。

苯妥英在體內(nèi)的消除僅2％以原型從腎排泄，絕大部分經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物后再排出。苯妥英為肝藥酶誘導(dǎo)劑，長(zhǎng)期使用可因此加速自身的代謝轉(zhuǎn)化。在治療濃度范圍內(nèi)，苯妥英存在消除動(dòng)力學(xué)方式的轉(zhuǎn)換，當(dāng)血藥濃度在10μg/ml以下時(shí)，一般按一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除；但超過此濃度時(shí)，大多數(shù)個(gè)體轉(zhuǎn)換為零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)，故其消除半壽期不恒定，隨血藥濃度而變。成人大多波動(dòng)在15-30h，兒童為12-22h。文獻(xiàn)報(bào)告我國(guó)癲癇患者V_m均值約為400mg/d，K_m均值約5.6mg/L左右。

（三）其他影響血藥濃度因素

苯妥英與血漿白蛋白結(jié)合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒癥等時(shí)，血漿白蛋白減少，同時(shí)服用可與苯妥英競(jìng)爭(zhēng)白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的藥物丙戊酸鈉、保泰松、水楊酸類、磺胺類等以及較高濃度的尿素、膽紅素等內(nèi)源性物質(zhì)，均可使苯妥蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高而總濃度無變化。若對(duì)測(cè)定苯妥英總濃度的結(jié)果進(jìn)行分析解釋時(shí)，必須考慮上述影響。此外，服用苯妥英期間若同時(shí)使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑，異煙肼、氯霉素等肝藥酶抑制劑，可使苯妥血藥濃度降低或升高。肝功能損害者，因?qū)Ρ酵子⑸镛D(zhuǎn)化受損，亦可致血藥濃度升高,半壽期延長(zhǎng)。

（四）檢測(cè)技術(shù)

苯妥英TDM通常以血清為標(biāo)本。由于唾液中苯妥英濃度依據(jù)唾液與血漿pH差值對(duì)苯妥英解離的影響進(jìn)行校正后，與血清游離血藥濃度接近，也可考慮采用。由于苯妥英在治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動(dòng)力學(xué)方式轉(zhuǎn)換，除用藥速度（劑量/日）恰等于按第二節(jié)中(28)式計(jì)算的結(jié)果外，無穩(wěn)態(tài)可言。但一般取血仍參照一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)原則，用藥或改變劑量后10天以上服藥前取樣。

測(cè)定苯妥英可用光譜法、HPLC及免疫化學(xué)法，分別介紹于后。

⒈分光光度法有多種方法報(bào)告，其中較成熟的是衍生化后紫外檢測(cè)法。其原理是將標(biāo)本調(diào)節(jié)至pH6.8后，以二氯甲烷提取及沉淀蛋白，再轉(zhuǎn)溶于NaOH溶液，加KmnO₄再加熱，使苯妥英氧化為吸光值大的二苯酮衍生物，再以環(huán)已烷提取，247nm紫外光比色定量。本法靈敏度、線性范圍、重復(fù)性均可滿足TDM要求，但雖然反復(fù)多次提取，仍無法完全排除代謝物干擾。

⒉HPLC法用HPLC檢測(cè)苯妥英，除具有靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳的優(yōu)點(diǎn)外，由于抗癲癇藥常合并用藥，本法則可對(duì)多種抗癲癇藥同時(shí)檢測(cè)，是其特有的長(zhǎng)處。文獻(xiàn)報(bào)告方法很多，國(guó)內(nèi)也有實(shí)驗(yàn)室建立了可同時(shí)檢測(cè)苯妥英、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺和去氧苯比妥5種抗癲癇藥的HPLC-UV內(nèi)標(biāo)法。該法以5-乙基-5甲基-苯巴比妥酸為內(nèi)標(biāo)物，ODS柱為固定相，流動(dòng)相由乙腈：甲醇：水（9：37：54）組成，254nm紫外光檢測(cè)。當(dāng)流速在2ml/min時(shí)，可在8min內(nèi)完成對(duì)上述5種抗癲癇藥及內(nèi)標(biāo)物的色譜分離、檢測(cè)。5種藥物的線性范圍均可覆蓋治療及中毒血清濃度水平，靈敏度都在2μg/ml以下，變異系數(shù)在5％左右，可滿足TDM的要求。

⒊免疫化學(xué)法供檢測(cè)苯妥英及其他常用抗癲癇藥的放射免疫、酶免疫、熒光免疫檢測(cè)試劑盒均有市售，以后兩種特別是酶免疫為多。無論何種免疫法均與HPLC法有極好的相關(guān)性，結(jié)果可比性也高。此外，前面已介紹，應(yīng)用酶輔基標(biāo)記免疫分析技術(shù)，已制成供苯妥英檢測(cè)用試條。試條雖然使用方便，但定量較粗糙，必要時(shí)仍應(yīng)考慮較精確的方法。

由于苯妥英在治療濃度范圍內(nèi)存在消除動(dòng)力學(xué)方式轉(zhuǎn)換，在制定或調(diào)整用藥方案時(shí)，應(yīng)按非線性動(dòng)力學(xué)的有關(guān)參數(shù)（V_m、K_m）及公式處理（參見本章第二節(jié)）。此外，對(duì)苯妥英等非線性動(dòng)力學(xué)消除的藥物，還可用以下兩種方法處理。

⑴給病人分別試用兩種不同給藥速度R₁和R₂（劑量/日）：各自在連續(xù)用藥2周以后的某次用藥前，或用藥后相同間隔時(shí)間取血，測(cè)得的血藥濃度C₁和C₂可視做各自給藥速度所達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度，用下列公式求得較準(zhǔn)確的V_m、K_m，再用第二節(jié)中的式(28)計(jì)算出欲達(dá)所需穩(wěn)態(tài)濃度應(yīng)該使用的給藥速度。

⑵先試用一給藥速度R₁，2周后某次用藥前取血，測(cè)得濃度C₁，利用群體K_m均值及上面介紹的公式求得V_m，再按式(28)計(jì)算出欲達(dá)所需穩(wěn)態(tài)濃度的較合理用藥速度R₂。達(dá)穩(wěn)態(tài)后再進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果仍不滿意，則根據(jù)已獲得的R₁、R₂及相應(yīng)的C₁、C₂，按前面⑴中介紹的方法處理。

需要強(qiáng)調(diào)的是，無論用何種可靠的方法測(cè)定苯妥英濃度，也不論用什么方法調(diào)整劑量已達(dá)到理想的穩(wěn)態(tài)濃度，由于影響苯妥英血藥濃度因素多，又需長(zhǎng)達(dá)數(shù)年連續(xù)用藥，因此應(yīng)該堅(jiān)持定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)變化，作出調(diào)整。