開浦蘭
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開浦蘭(左乙拉西坦片)
規(guī)格: 0.5g*30片
單位: 盒
生產(chǎn)企業(yè): 比利時(shí)
左乙拉西坦片.開浦蘭.0.5g*30片.比利時(shí)
咨詢網(wǎng)站：中國新藥網(wǎng) 020**8760*7619**
目錄 |
藥品名稱
商品名:開浦蘭
通用名稱:左乙拉西坦片
【成份】
左乙拉西坦的化學(xué)名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,分子式 :C8H14N2O2,分子量 :170.21。
【性狀】
本品為橢圓形薄膜包衣片(250 mg為藍(lán)色片,500 mg為黃色片,1000 mg為白色片),除去包衣后均顯白色?！ ?/p>
適應(yīng)癥
用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療?！ ?/p>
用法用量
(1)給藥途徑 :口服。需以適量的水吞服,服用不受進(jìn)食影響。
(2)給藥方法和劑量 :
成人(>18歲)和青少年(12-17歲)(體重≥ (greater than or equal to) 50 kg者) :
起始治療劑量為每次 mg,每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性,每日劑量可增加至每次 mg,每日2次。劑量的變化應(yīng)每2-4周增加或減少500 mg/次,每日2次。
老年人 (≥ (greater than or equal to) 65歲) :
根據(jù)腎功能狀況,調(diào)整劑量 (詳見下文有關(guān)腎功能受損病人描述)。
4-11歲的兒童和青少年(12-17歲)(體重≤ (smaller than or equal to) 50 kg者) :
起始治療劑量是10 mg/kg,每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性,劑量可以增加至30 mg/kg,每日2次。 劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少10 mg/kg,每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥ (greater than or equal to) 50 kg者,劑量和成人一致。
青少年和兒童推薦劑量:
起始劑量10 mg/kg,每日2次,最大劑量30 mg/kg,每日2次。
體重15 kg:起始劑量每次 mg,每日2次,最大劑量每次 mg,每日2次。
體重20 kg:起始劑量每次 mg,每日2次,最大劑量每次 mg,每日2次。
體重25 kg:起始劑量每次 mg,每日2次,最大劑量每次 mg,每日2次。
體重50 kg或以上:起始劑量每次 mg,每日2次,最大劑量每次 mg,每日2次。
20 kg 以下的兒童,為精確調(diào)整劑量,起始治療應(yīng)使用口服溶液。
嬰兒和小于4歲的兒童患者:
目前尚無相關(guān)的充足的資料。
腎功能受損的病人 :
成人腎功能受損病人,根據(jù)腎功能狀況,按表中不同肌酐清除率(CLcr) mL/min(測出血清肌酐值按下述計(jì)算方法)調(diào)整日劑量。
CLcr=140-年齡(歲) x 體重(kg)/72 x 血清肌酐值(mg/dl)
女性病人:上述計(jì)算值 x 0.85
腎功能受損病人的劑量
正常病人(肌酐清除率80 mL/min) :每次-1500 mg,每日2次。
輕度異常(肌酐清除率50-79 mL/min) :每次-1000 mg,每日2次。
中度異常(肌酐清除率30-49 mL/min) :每次-750 mg,每日2次。
嚴(yán)重異常(肌酐清除率<30 mL/min) :每次-500 mg,每日2次。
正在進(jìn)行透析晚期腎病病人 :500-1000 mg ,每日1次。服用第1天推薦負(fù)荷劑量為左乙拉西坦750 mg。透析后,推薦給予250-500 mg附加劑量。
兒童腎功能損害病人應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量,因?yàn)樽笠依魈沟那宄c腎功能有關(guān)。
肝病患者 :
對于輕度和中度肝功能受損的病人,無需調(diào)整給藥劑量。嚴(yán)重肝損的病人,根據(jù)肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度,因此,如果病人的肌酐清除率小于70 mL/min,日劑量應(yīng)減半。
不良反應(yīng)
成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明， 藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。
其中，嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時(shí)間的推移，
中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應(yīng)沒有明顯的劑量相關(guān)性。
兒童臨床研究（4-16歲）表明藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高（兒童38.6%,成人
18.6%）外，總的安全性和成人相仿。
成人和兒童不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是具有可比性的?？偨Y(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗(yàn)，評估了每個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率
：很常見>10％ ；常見1-10％ ；少見0.1-1% ；罕見:0.01-0.1%
；非常罕見<0.01%，包括單獨(dú)的報(bào)告。
上市后臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計(jì)治療人群中不良反應(yīng)的發(fā)生率。
- 全身反應(yīng)和給藥部位不適 ：很常見乏力。
- 神經(jīng)系統(tǒng)不適 ：很常見嗜睡，常見健忘、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、頭暈、頭痛、運(yùn)動(dòng)過度、震顫。
- 精神心理變化 ：常見易激動(dòng)、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、神經(jīng)質(zhì)、人格改變、思維異常。
上市后不良事件報(bào)道
：行為異常、攻擊性、易怒、焦慮、錯(cuò)亂、幻覺、易激動(dòng)、精神異常、自殺、自殺性意念、自殺企圖。但還沒有足夠數(shù)據(jù)，用于估計(jì)對它們的發(fā)生率或建立因果關(guān)系。
- 代謝和營養(yǎng)障礙 ：常見食欲減退。當(dāng)病人同時(shí)服用托吡酯時(shí)，食欲減退的危險(xiǎn)性增加。
-
- 眼部不適 ：常見復(fù)視。
- 傷害、中毒和后續(xù)的并發(fā)癥 ：常見意外傷害。
- 感染和傳染 ：常見感染。
- 呼吸系統(tǒng)不適 ：常見咳嗽增加。
- 皮膚和皮下組織異常變化 ：常見皮疹。上市后不良事件報(bào)道 - 脫發(fā)，某些病例中停藥后自行恢復(fù)。
- 血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)異常變化 ：上市不良事件報(bào)道 -
白細(xì)胞減少、嗜中性細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、血小板減少，但還沒有足夠數(shù)據(jù)，用于估計(jì)它們發(fā)生率或建立因果關(guān)系。
【禁忌癥】
對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。
【注意事項(xiàng)】
根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。(例如 ：成人每隔2-4周，每次減少500 mg，每日2次
；兒童應(yīng)每隔2周，每次減少10 mg/kg，每日2次)。
臨床研究中，一些患者對加用左乙拉西坦治療有效應(yīng)，可以停止原合并應(yīng)用的抗癲癇藥物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。
臨床研究中報(bào)告有14%服用左乙拉西坦的成人及兒童患者癲癇發(fā)作頻率增加25%以上，但在服用安慰劑的成人及兒童患者中，也各有26%及21%患者癲癇發(fā)作頻率增加。
對于肝功能損害的病人，參照［用法與用量］。對于嚴(yán)重肝功能損害的病人，應(yīng)先行檢查腎功能，然后進(jìn)行調(diào)整。
對駕駛和應(yīng)用機(jī)器影響 ：目前沒有研究關(guān)于服藥后對機(jī)器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。
由于個(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會產(chǎn)生嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的病人，不推薦操作需要技巧的機(jī)器，如駕駛汽車或者操縱機(jī)械。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
目前沒有孕婦服用本品的資料，動(dòng)物試驗(yàn)證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險(xiǎn)目前尚不明確。如非必要，孕婦請勿應(yīng)用左乙拉西坦。
突然中斷抗癲癇治療，可能使病情
惡化， 對母親和胎兒同樣有害。動(dòng)物試驗(yàn)表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議病人在服藥同時(shí)哺乳。
【兒童用藥】
見［用法用量］項(xiàng)。
【老年患者用藥】
見［用法用量］項(xiàng)?！ ?/p>
藥物相互作用
體外數(shù)據(jù)顯示:治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時(shí)左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細(xì)胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。
左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（<10%），不易產(chǎn)生因與其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)所致臨床顯著性的相互作用。
臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗(yàn)中，通過藥代動(dòng)力學(xué)篩選評估了藥物之間的潛在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用 ：
苯妥英+左乙拉西坦（每日
mg）對難治性的癲癇病人，苯妥英藥代動(dòng)力學(xué)特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應(yīng)用也不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
丙戊酸鈉+左乙拉西坦（1500 mg，每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)特性。丙戊酸鈉500
mg，每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物的暴露水平和排泄。
對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進(jìn)行了評估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動(dòng)力學(xué)特性。
兒童病人抗癲癇藥物的作用
同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥，本品體內(nèi)表觀總清除率增加約22%。但無需進(jìn)行劑量調(diào)整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。
其他藥物相互作用 ：
口服避孕藥+服用左乙拉西坦（500 mg，每日2次）不影響含有0.03 mg炔雌醇和0.15
mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明本品不影響避孕藥功效。應(yīng)用口服避孕藥并不影響本品的藥代學(xué)特性。
地高辛+服用左乙拉西坦（1000 mg，每日2次）不影響每日劑量0.25
mg地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（ECG）特性。應(yīng)用地高辛并不影響本品的藥代學(xué)特性。
華法令+服用左乙拉西坦（1000
mg，每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動(dòng)力學(xué)特性。凝血時(shí)間不受左乙拉西坦影響。應(yīng)用華法令并不影響本品的藥代學(xué)特性。
丙磺舒（500
mg，每日4次)為腎小管分泌阻滯劑，會抑制左乙拉西坦的主要代謝物的腎臟清除率，但不是左乙拉西坦藥代學(xué)特性（1000
mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應(yīng)用其他主動(dòng)分泌藥物對藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確?！ ?/p>
藥物過量
癥狀 ：據(jù)觀察有嗜睡、激動(dòng)、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。
藥物過量急救措施
：在急性藥物過量后，應(yīng)采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。治療需對癥治療，也可包括血液透析。透析排出的效果
：左乙拉西坦60%，主代謝產(chǎn)物74%?！ ?/p>
臨床試驗(yàn)
臨床研究
對難治性癲癇部分性發(fā)作病人（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行的3個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了成年人左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)。進(jìn)入研究1或研究2的病人患有至少2年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用2種以上傳統(tǒng)抗癲癇藥。進(jìn)入研究3的病人患有至少1年的難治性癲癇部分性發(fā)作，并服用1種傳統(tǒng)抗癲癇藥。在試驗(yàn)時(shí)，病人正服用至少1個(gè)最多2個(gè)抗癲癇藥的穩(wěn)定的給藥方案。在基線階段，每個(gè)周的階段病人必須至少發(fā)生2次部分性發(fā)作。
臨床研究1
：是在美國41個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的平行試驗(yàn)，在一個(gè)周基線階段后，病人隨機(jī)分配入左乙拉西坦劑量1000
mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000
mg/天(N=101)和安慰劑(N=95)組每日分2次給藥。進(jìn)行18周的治療周期內(nèi)（6周的逐量加藥期+12周的評價(jià)期）的療效評估，試驗(yàn)期間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段+評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥
(greater than or equal to) 50%的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示
：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。
左乙拉西坦1000 mg/天(N=97)組 ：相對于安慰劑組部分性發(fā)作頻度下降百分比為26.1% ；
左乙拉西坦3000 mg/天(N=101)組
：相對于安慰劑組部分性發(fā)作頻度下降百分比為30.1%，P<0.001。
臨床研究2 ：
是在歐洲62個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)，設(shè)計(jì)試驗(yàn)的第1階段（階段A）作為平行組試驗(yàn)來分析，在12周的基線階段后，病人隨機(jī)分配入左乙拉西坦1000
mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000
mg/天(N=105)和安慰劑(N=111)組，每日分2次給藥。進(jìn)行了16周的治療周期（含4周的逐量加藥期和12周的穩(wěn)定劑量評價(jià)階段）的療效評估，在試驗(yàn)期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥
(greater than or equal to) 50%的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示
：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關(guān)性。左乙拉西坦2000
mg/天對左乙拉西坦1000
mg/天有效應(yīng)答率的比較具統(tǒng)計(jì)顯著性（P=0.02），和交叉試驗(yàn)的分析產(chǎn)生了相似的結(jié)果。
左乙拉西坦1000 mg/天(N=106)組 ：相對于安慰劑組部分性發(fā)作頻度下降百分比為17.1% ；
左乙拉西坦2000 mg/天(N=105)組
：相對于安慰劑組部分性發(fā)作頻度下降百分比為21.4%，P<0.001。
臨床研究3 ：
是在歐洲47個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照的平行組試驗(yàn)，該研究比較了對伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的難治性癲癇部分性發(fā)作病人，僅同服一種抗癲癇藥治療，12周的基線階段后，病人隨機(jī)分配入的上述2個(gè)治療組中的一個(gè)。16周的治療周期由一個(gè)周的逐量加藥階段，在12周的穩(wěn)定劑量階段進(jìn)行了療效的評估。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)治療階段（逐量加藥期+評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥
(greater than or equal to) 50%的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示
：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。
左乙拉西坦3000 mg/天(N=180)
：相對于安慰劑組部分性發(fā)作頻度下降百分比為23.0%，P<0.001。
兒童癲癇病人部分性發(fā)作的有效性研究 ：
北美60個(gè)試驗(yàn)中心對4-16歲難治性癲癇部分性發(fā)作的兒童進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了在兒童患者中左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)?；純涸诤Y選前4周內(nèi)至少有4次發(fā)作，在8周基線期內(nèi)（每個(gè)周的基線期內(nèi)都至少有4次發(fā)作），同時(shí)服用1-2種穩(wěn)定劑量的抗癲癇藥。共有198名患兒隨機(jī)分配入（左乙拉西坦組N=101和安慰劑組N=97）。左乙拉西坦起始劑量為20
mg/kg/天，分2次給藥，在治療期間，以20 mg/kg/天的增量進(jìn)行調(diào)整，在2周的時(shí)間內(nèi)可增至目標(biāo)劑量60
mg/kg/天。本臨床研究含8周的基線期、4周逐量加藥期，以及10周的評價(jià)期。
主要的療效指標(biāo)指在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段+評價(jià)階段）相對于安慰劑組每周部分性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（部分性發(fā)作頻度下降≥
(greater than or equal to) 50%的病人發(fā)生率）。結(jié)果顯示
：左乙拉西坦治療組每周部分性發(fā)作頻度有明顯地減少。整個(gè)隨機(jī)治療階段左乙拉西坦治療組的有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。
左乙拉西坦(N=101) ：相對于安慰劑組部分性發(fā)作頻度下降百分比為26.8%，P<0.0002。
中國臨床研究 ：
在中國6個(gè)中心（上海、北京、重慶、成都），對左乙拉西坦口服16周作為添加治療成人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作的療效與安全性進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲平行、安慰劑對照的臨床研究，兩個(gè)治療組分別為安慰劑組和左乙拉西坦組日劑量為3000
mg。16周的臨床試驗(yàn)共篩選了224例患者，最終189例完成了試驗(yàn)（左乙拉西坦組98例，安慰劑組91例）。所有受試者均為中國人，男女比例分別52%和48%。兩治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和其他基線特征具有可比性，基線期的每周癲癇發(fā)作頻率也相似（左乙拉西坦組為1.81次/周，安慰劑組1.75次/周）。
主要療效指標(biāo)為16周治療期間（4周增量期+12周維持治療期）每周癲癇部分性發(fā)作（I型）頻率。16周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)研究者采用整體臨床療效評估表對受試者整體療效進(jìn)行了評價(jià)。
意向治療人群分析結(jié)果表明，16周治療期內(nèi)左乙拉西坦組每周癲癇部分性發(fā)作頻率較安慰劑組明顯下降（p<0.001），療效明顯優(yōu)于安慰劑，其相對安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)為26.8％（95％可信區(qū)間
：14.0-37.7%）。方案治療人群結(jié)果類似。
16周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的癲癇部分性發(fā)作50％有效率的比例為57/102（55.9%），明顯高于安慰劑組的26/100（26.0%）。相對安慰劑的OR值為3.6（95％
可信區(qū)間
：2.0-6.5，p<0.001）。左乙拉西坦組中有11例（10.8%）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組（2例，2.0%，p<0.001）。本研究安全性評估結(jié)果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報(bào)導(dǎo)的不良事件是嗜睡（18個(gè)受試者，17.5%），其次是血小板降低。
療效/藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果 ：意向治療（ITT）人群每周癲癇部分性發(fā)作次數(shù)頻率分析
(a)
將每周癲癇部分性發(fā)作的頻率經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換［Ln(1+X)］后，采用協(xié)方差模型進(jìn)行分析，以基線值為協(xié)變量，以研究中心和治療組為固定變量進(jìn)行估計(jì)。
(b) 相對安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)采用以下公式進(jìn)行計(jì)算 ：100 × ［1 - Exp (LSM左乙拉西坦 -
LSM安慰劑)］。
(c) 與安慰劑進(jìn)行比較。
(d) 采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)。
(e)采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)。
(f) 采用Logistic回歸分析。
(g)采用CMH以中心分層分析。
總的來說，左乙拉西坦作為加藥療法治療成年人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作，16周治療期內(nèi)可以顯著減少癲癇每周發(fā)作頻率，安全耐受性較好。
藥理作用
左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動(dòng)物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價(jià)值尚不明確。
體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。
左乙拉西坦在濃度高至10
uM時(shí)，對多種已知受體無親和力，如苯二氮類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和的和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，但該結(jié)合位點(diǎn)鑒定和功能目前尚不明確。
【毒理研究】
遺傳毒性 ：
左乙拉西坦Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT基因座哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
在劑量高達(dá)1800 mg/kg/天［按mg/m2或暴露量（AUC）推算相當(dāng)于人最高推薦劑量（MRHD）3000
mg的6倍］時(shí)，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。
在動(dòng)物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時(shí)可產(chǎn)生發(fā)育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600
mg/kg/天（以mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無影響劑量為1200
mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥ (greater than or
equal to) 600
mg/kg/天（以mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍）時(shí)，可見胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼異常發(fā)生率增加
；在劑量為1800
mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。發(fā)育毒性的無影響劑量為200
mg/kg/天。
雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥，在劑量為≥ (greater than or equal to) 350
mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD）時(shí)，可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長遲滯
；在劑量為1800 mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）時(shí)，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常
；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無影響劑量為70
mg/kg/天，未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個(gè)哺乳期給藥，劑量至1800
mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。
致癌性 ：
大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800
mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960
mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當(dāng)于MRHD的2倍），未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動(dòng)物種屬的潛在致癌性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥不影響其清除率。
本品沒有性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異。
本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，健康志愿者和病人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測，因而沒有必要對左乙拉西坦的進(jìn)行血藥濃度監(jiān)控。成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關(guān)性（服用本品片劑或本品液體制劑4小時(shí)后，唾液/血液藥物濃度比是1-1.7）。
成人和青少年
吸收 ：
左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥2次，2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)坪濃度，如果單劑量為1000
mg及1000 mg，每日2次，典型的峰濃度為31和43
ug/mL。吸收時(shí)間與劑量無關(guān)，攝取食物不影響吸收速度。
分布 ：
目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(<10%)。分布容積為0.5-0.7
L/kg，接近人體水容積。
生物轉(zhuǎn)運(yùn) ：
左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化 (給藥劑量的24%)。主要代謝產(chǎn)物UCB
L057并不由肝色素P450轉(zhuǎn)運(yùn)體系轉(zhuǎn)化而來。體內(nèi)大部分組織包括血細(xì)胞均可測定乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物UCB
L057無藥理活性。2個(gè)少量代謝的途徑也已經(jīng)確定，一個(gè)是羥化吡咯烷途徑
(給藥劑量的1.6%)，另外是吡咯烷基團(tuán)開環(huán)，大約占劑量的0.9%。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無首過效應(yīng)。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P450異構(gòu)(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶(UGT1*6，UGT1*1和UGT［pI6.2］和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗(yàn)表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。在人體肝細(xì)胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導(dǎo)作用。因而，本品和其他物質(zhì)共同應(yīng)用，通常不會產(chǎn)生相互作用，反之亦然。
消除 ：
成人血漿半衰期: 7±1小時(shí)，并不因給藥劑量不同、給藥途徑不同或者重復(fù)給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為0.96
mL/min/kg。藥物主要從尿液中排泄，約為劑量的95%(大約93%在48小時(shí)內(nèi)排泄)。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占0.3%。在開始給藥的48小時(shí)內(nèi)，累計(jì)左乙拉西坦和其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的66%和24%。左乙拉西坦和UCB
L057腎臟清除率分別為0.6和4.2 mL/min/kg，
這表明左乙拉西坦通過腎小球濾過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球?yàn)V過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐清除率相關(guān)。
老年病人 ：
老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40%(10-11小時(shí))。 這與腎臟功能下降有關(guān)。
兒童(4-12歲)
單劑量給藥(20
mg/kg)的左乙拉西坦血漿半衰期為6.0小時(shí)(6-12歲)。其表觀清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高30%。
童（4-12歲）重復(fù)口服（20-60
mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時(shí)達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時(shí)，表觀體內(nèi)清除率的約為1.1
mL/min/kg 。
嬰兒和幼兒(1個(gè)月到4歲) ：
單劑量給予10％口服溶液量(20 mg/kg)后，兒童患者（1個(gè)月到4歲）吸收迅速。給藥1小時(shí)后血藥達(dá)峰。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時(shí)）短于成人（7.2小時(shí)）， 嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率 (1.5 mL/min/kg) 快于成人（0.96 mL/min/kg） 。主要代謝產(chǎn)物UCB L057量，兒童低于成人。
腎功能損害患者 ：其左拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。在腎病晚期無尿癥病人中，由于進(jìn)行透析間期和透析期內(nèi)，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時(shí)。
在4小時(shí)的透析過程中，51%左乙拉西坦被分級去除。
嬰兒和幼兒(1個(gè)月到4歲) ：
單劑量給予10％口服溶液量(20
mg/kg)后，兒童患者（1個(gè)月到4歲）吸收迅速。給藥1小時(shí)后血藥達(dá)峰。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時(shí)）短于成人（7.2小時(shí)），
嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率 (1.5 mL/min/kg) 快于成人（0.96 mL/min/kg）
。主要代謝產(chǎn)物UCB L057量，兒童低于成人。
腎功能損害患者
：其左拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。在腎病晚期無尿癥病人中，由于進(jìn)行透析間期和透析期內(nèi)，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時(shí)。
在4小時(shí)的透析過程中，51%左乙拉西坦被分級去除。
肝功能損害 ：
在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應(yīng)的變化。
大部分嚴(yán)重肝功損患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50%，其主要原因是合并腎功能受損。
【貯藏】
室溫(25°C或以下)貯藏
【有效期】24個(gè)月
【批準(zhǔn)文號】
(1)0.25克：H20060377
(2) 0.5克：H20060376
(3) 1.0克：H20060378
【生產(chǎn)企業(yè)】UCBS.A.(比利時(shí))
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