胰腺囊性纖維性變
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胰腺囊性纖維性變又名黏滯病(mucouscidosis)，是一種嬰幼兒和青少年的遺傳性胰腺疾病，實(shí)則為多個(gè)外分泌腺功能失常的復(fù)合表現(xiàn)(complex symptom)，所涉及的器官包括胰腺、肺、肝、腸、汗腺等。1936年Fanconi首次對(duì)3例本病作出描述，并命名為胰腺囊性纖維性變。
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胰腺囊性纖維性變的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不十分明確，通常認(rèn)為系基因缺陷性、常染色體隱性遺傳性疾病，由單基因或多基因異常突變所致。常染色體隱性遺傳只有致病基因在純合狀態(tài)下(rr)才發(fā)病，在雜合狀態(tài)(Rr)由于有正常的顯性基因R存在，所以致病基因r的作用不能表現(xiàn)出來(lái)，但這樣的個(gè)體雖不發(fā)病，卻能把致病基因r傳給后代，成為攜帶者。具有遺傳因素的后代，胰腺囊性纖維性變的發(fā)生概率高達(dá)25%，男女總概率相等。本病幾乎可占尸檢的2%～4%。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 胰腺囊性纖維性變主要是胰腺外分泌功能障礙，引起的電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，以多個(gè)器官的分泌失調(diào)、黏液積聚和阻塞為特征的臨床綜合征。所波及的器官較多，表現(xiàn)的癥狀復(fù)雜，難以為簡(jiǎn)單的機(jī)制所能概括。有認(rèn)為系機(jī)體內(nèi)的鈣離子運(yùn)輸出現(xiàn)障礙，大量的鈣離子積聚在細(xì)胞漿和線粒體內(nèi)，并使細(xì)胞膜鈉泵功能失控，鈣離子回吸收下降。高濃度的胞漿內(nèi)鈣離子將影響糖蛋白的轉(zhuǎn)錄，使其黏液糖蛋白模式發(fā)生改變，因而改變了外分泌腺分泌黏液的凝膠-溶膠狀態(tài)，致其黏稠度增高，繼發(fā)多器官(胰腺、肝膽、肺、小腸)的管道系統(tǒng)排泌障礙、堵塞。
1944年Farber報(bào)道胰腺分泌減少和胰酶(淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶)缺乏，早期出現(xiàn)蛋白質(zhì)和脂肪的消化與吸收障礙;并可使胎糞變成稠厚的膠樣物質(zhì)，造成回腸被灰白色胎糞塊堵塞。約10%～15%胰腺囊性纖維性變的嬰兒可發(fā)生胎糞性腸梗阻。后者將可繼發(fā)腸扭轉(zhuǎn)、腸壞死、腸穿孔、胎糞性腹膜炎。
在肝膽系統(tǒng)由于膽汁黏稠和排泌異常，出現(xiàn)膽汁性肝硬化和膽結(jié)石，因而繼發(fā)門靜脈高壓癥、脾大、脾功能亢進(jìn)、腹水、黃疸、上消化道出血等。
由于支氣管內(nèi)黏液黏稠，黏液的構(gòu)成和物理化學(xué)異常，黏液不易排出，產(chǎn)生支氣管梗阻、支氣管炎、支氣管周圍炎、阻塞性肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、肺功能不全，直至肺源性心臟病等一系列胰腺囊性纖維性變的呼吸系統(tǒng)病變。
電解質(zhì)紊亂除消化不良因素之外，病人汗腺分泌過(guò)量的氯化物及鈉，致使機(jī)體丟失較多的鹽類，為引起電解質(zhì)紊亂的重要原因之一。據(jù)報(bào)道胰腺囊性纖維性變病人汗腺的氯化物及鈉的濃度比常人高2～5倍，其濃度為氯化物50～160mEq/L(正常平均27mEq/L);鈉為80～190mEq/L(正常平均52mEq/L)。汗腺內(nèi)氯化物及鈉濃度增高的機(jī)制尚不清楚。
2.病理改變
(1)胰腺：胰腺纖維化、變硬，表面不規(guī)則。胰腺腺泡及腺管被不定形的富含鈣質(zhì)的嗜伊紅性物質(zhì)所堵塞，腺泡周圍有慢性炎癥反應(yīng)，間質(zhì)廣泛纖維化逐漸取代胰腺小葉，導(dǎo)管呈囊性擴(kuò)張，實(shí)質(zhì)細(xì)胞萎縮或消失，胰島細(xì)胞基本正常。但胰腺病變程度并非與病情成比例。
(2)肺：由于氣管、支氣管內(nèi)大量黏稠的黏液滯留，其黏膜的纖毛受破壞;氣管、支氣管、細(xì)支氣管呈阻塞性改變，周圍有炎癥反應(yīng);可同時(shí)存在肺大皰及肺不張的病理變化。
(3)肝膽：肝臟表面呈小的凹陷性或彌漫性硬化病變，小膽管黏液性阻塞及局限性膽汁性肝硬化是胰腺囊性纖維性變?cè)诟闻K的特征性表現(xiàn)。鏡下所見(jiàn)肝的正常組織結(jié)構(gòu)破壞，膽小管被嗜伊紅物質(zhì)所堵塞，其周圍有炎癥反應(yīng)、纖維組織和膽小管增生，肝小葉被纖維組織所包圍，形成多葉性膽汁性肝硬化及肝內(nèi)膽管結(jié)石。膽囊壁萎縮內(nèi)有濃稠的“白色膽汁”，常合并膽囊結(jié)石。
(4)腸道：小腸也存在胰腺囊性纖維性變的特殊性表現(xiàn)。十二指腸腺體擴(kuò)大，腺上皮細(xì)胞呈扁平狀，十二指腸腸腔內(nèi)有黏稠的分泌液。小腸黏液腺的杯狀細(xì)胞數(shù)量雖并未增加，但腸腔內(nèi)仍存在濃厚的分泌液。除腸道的形態(tài)學(xué)變化外，尚發(fā)現(xiàn)腸黏膜內(nèi)有些細(xì)胞的胞漿內(nèi)酶活性降低，苯氨基丙酸和氨基醋酸的吸收減少。
(5)其他：異常的黏液分泌物可引起附睪、輸精管、精囊、輸卵管等生殖器官各種管道的堵塞;子宮頸黏液腺擴(kuò)張，宮頸口被黏液堵塞。
其他如汗腺、腮腺等非分泌黏液性分泌腺體，并無(wú)病理學(xué)上的改變。然而其分泌液中的鈉和氯離子濃度卻顯著升高。
胰腺囊性纖維性變的癥狀
開(kāi)始出現(xiàn)癥狀都在一歲內(nèi)。由于胰腺發(fā)生囊性纖維性變，使胰腺的分泌量及含酶濃度顯著降低。有些病例在新生兒期就有大量糞便，胎糞可呈黏稠膠狀如油灰樣的黑色物質(zhì)，與腸壁緊密黏著，引起胎糞性腸梗阻或腹膜炎。有些則到數(shù)月后才出現(xiàn)顯著脂肪瀉。患兒的食欲良好，雖然攝入足量的膳食，體重仍不增加，生長(zhǎng)緩慢。糞便的量多，不成形，臭味特重，每天3～6次。有些患兒可發(fā)生肝硬化，并繼發(fā)低蛋白血癥、水腫、貧血、眼干燥癥及維生素K缺乏癥。
患兒經(jīng)常有呼吸道感染，反復(fù)發(fā)作，終至形成慢性支氣管炎、支氣管肺炎或支氣管擴(kuò)張癥，嚴(yán)重者發(fā)生氣胸或咯血。晚期常見(jiàn)呼吸衰竭、肺心病及心力衰竭。
患兒的汗液、淚液及唾液內(nèi)的鈉和氯化物含量增多。出汗時(shí)，水及電解質(zhì)大量丟失，易致虛脫。
臨床上有消化道吸收不全及慢性呼吸道疾病同時(shí)存在的病例，就應(yīng)考慮此病的可能，以下幾點(diǎn)可以作為診斷的重要線索：
1.90%的病例有胰腺功能不足所致的脂肪瀉及營(yíng)養(yǎng)不良。十二指腸液中各種酶缺乏，胰蛋白酶缺乏。
2.阻塞性肺氣腫及雙肺慢性支氣管肺炎，且反復(fù)發(fā)作。
3.汗液內(nèi)氯化物及鈉明顯增高。
4.有家族史。
5.有肝硬化、門脈高壓。
胰腺囊性纖維性變的診斷
胰腺囊性纖維性變的檢查化驗(yàn)
十二指腸引流液中胰酶水平低下，尤其是胰蛋白酶的缺乏具有診斷價(jià)值。糞便中有較多脂肪滴。約有20%～30%病人的糖耐量試驗(yàn)異常。
病人汗液內(nèi)氯化物及鈉的濃度高于正常人2～5倍(正常Na+10～80mmol/L;Cl-6～60mmol/L)具有顯著診斷意義，其確診率可達(dá)99%。汗液試驗(yàn)(sweat test)是對(duì)胰腺囊性纖維性變的主要診斷方法。如毛果蕓香堿電離子透入法汗液試驗(yàn)，在嬰兒大腿或小兒前臂屈面作測(cè)試區(qū)。先用蒸餾水洗凈擦拭干。將0.2%硝酸毛果蕓香堿2ml滴于5.08cm2的紗布，將其置于4.6cm2大小的正銅極上;用同樣大小的紗布滴以0.9%氯化鈉溶液2ml，置在負(fù)銅極上。用橡膠帶將正、負(fù)極分別固定于測(cè)試區(qū)及其對(duì)側(cè)皮膚，連接導(dǎo)線。于10～20s內(nèi)通電至4mA，持續(xù)5min，移去電極和紗布。再用蒸餾水洗凈擦干測(cè)試區(qū)皮膚，用不含鈉的一張5.08cm2紗布，稱重后置于測(cè)試區(qū)皮膚并蓋以6.36cm2的膠布，再用防水膠布粘貼緊，防止汗水蒸發(fā)。留置30～40min后，紗布再次稱重，兩次重量差即為所集汗液(約100～600mg)。用蒸餾水洗出紗布內(nèi)汗液，然后以滴定法測(cè)量氯離子水平;火焰光度計(jì)測(cè)定鈉離子濃度。
1.影像學(xué)檢查 腹部X線平片顯示梗阻上端小腸擴(kuò)張充氣或有液平，胎糞中有散在的小氣泡(肥皂泡征)，即為典型的胎糞性腸梗阻征象，為胰腺囊性纖維性變病人的重要依據(jù)之一。伴有胎糞性腹膜炎病人，平片上尚可見(jiàn)細(xì)條或斑片狀鈣化影。不完全性腸梗阻病人吞服造影劑后，造影劑呈節(jié)段或團(tuán)塊狀分布，腸管粗細(xì)不均，小腸黏膜粗亂。
胸部X線平片可見(jiàn)局限性或較廣泛的肺大皰、肺氣腫、肺不張、支氣管炎、支氣管肺炎、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化改變。
B超和CT成像顯示胰腺縮小、表面不均、廣泛纖維化、胰腺導(dǎo)管囊狀擴(kuò)張。所見(jiàn)肝臟縮小、硬化、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張伴結(jié)石。膽囊縮小、脾臟增大。
2.內(nèi)鏡檢查 腹腔鏡檢查將可窺見(jiàn)胰腺變硬、纖維化、表面不規(guī)則結(jié)節(jié)狀;脂肪變性引起的肝臟腫大，局灶性或彌漫性膽汁性肝硬化。
纖維十二指腸鏡或可見(jiàn)食管靜脈曲張，十二指腸液黏稠，ERCP造影顯示胰腺管節(jié)段性囊狀擴(kuò)大。
直腸鏡所見(jiàn)隱窩寬大、擴(kuò)張，滯留較多的稠厚黏液。
3.病理學(xué)檢查 現(xiàn)時(shí)影像學(xué)的進(jìn)展，在B超或CT導(dǎo)引下作胰腺、肝穿刺活檢，較為安全。顯微鏡下胰腺腺泡及腺管被嗜伊紅物質(zhì)所堵塞，周圍纖維組織增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn);肝組織呈膽汁性肝硬化病變和結(jié)石形成。
胰腺囊性纖維性變的并發(fā)癥
有報(bào)道一般在10歲以前可獲正常生長(zhǎng)發(fā)育，但10歲以后常因營(yíng)養(yǎng)不良和慢性阻塞性肺疾病的加重而影響其生長(zhǎng)發(fā)育。
由于胰腺的囊性纖維性變，約有13%的成年病人可以引起糖尿病;也容易發(fā)生急性胰腺炎。
胰腺囊性纖維性變的預(yù)防和治療方法
(一)治療
胰腺囊性纖維性變的主要病理生理改變是胰腺外分泌功能障礙;多個(gè)器官的分泌失調(diào)、黏液積聚和阻塞。因此除發(fā)生腸梗阻和門靜脈高壓癥需要外科手術(shù)治療以外，只能通過(guò)以對(duì)癥處理為主的內(nèi)科治療。
1.內(nèi)科處理
(1)改善胰腺功能：適當(dāng)服用胰酶有助于食物吸收，胰酶制劑(胰酶或多?a href="http://jck.39.net/jiancha/huaxue/bian/4e794.html" target="_blank" class=blue>鈣?服用方便，每次進(jìn)餐前口服600～800mg，癥狀嚴(yán)重者應(yīng)適當(dāng)增加胰酶制劑的劑量3～4倍。注意調(diào)整嬰幼兒飲食，給予低脂肪、中等量糖類、高蛋白、高熱量的飲食。如服用中鏈三酸甘油酯、水解蛋白、葡萄糖、多種維生素(脂溶性維生素A、維生素D應(yīng)給雙倍劑量)、微量元素制劑、鹽類。每天約需熱量嬰兒836J(210 cal)/kg，兒童627J(150 cal)/kg。病情嚴(yán)重者可給要素飲食或腸道外營(yíng)養(yǎng)。
(2)防治肺部感染：黏液堵塞支氣管是呼吸系統(tǒng)的基本病變。鼓勵(lì)咳痰、體位引流，蒸氣吸入和超聲霧化(加適量胰蛋白酶)吸入有助于黏稠痰液排出。若有大量黏液堵塞支氣管，需行氣管吸痰或支氣管鏡灌洗。預(yù)防性應(yīng)用抗生素的意義不大，現(xiàn)已很少采用。一旦出現(xiàn)咳嗽、氣促、體溫上升，顯示呼吸道感染，可根據(jù)口腔拭子和痰培養(yǎng)及其藥敏試驗(yàn)選擇用藥，一般需連續(xù)給藥10天左右。銅綠假單胞菌感染常是其致死性原因，應(yīng)及時(shí)采用環(huán)丙沙星、羧芐西林、頭孢哌酮等較廣譜抗生素。
(3)不完全性胎糞性腸梗阻：可采用加有胰酶的等滲鹽水、平衡液灌腸，口服山梨醇、甘露醇等輕瀉劑。有報(bào)道應(yīng)用經(jīng)稀釋的泛影葡胺灌腸，認(rèn)為既可做腸道X線顯影有利診斷，又能稀釋黏稠的胎糞，刺激腸蠕動(dòng)促進(jìn)排便。少年病人可應(yīng)用10% N-乙酰半胱氨酸(痰易凈)口服;或10% N-乙酰半胱氨酸加胰酶制劑灌腸。大多數(shù)病人通過(guò)灌腸可以解除胎糞性腸梗阻。
(4)其他：1%～2%兒童病人合并糖尿病，成年人可上升至13%，需用胰島素治療。有膽汁性肝硬化病人，應(yīng)保肝利膽。
2.外科手術(shù)
(1)腸梗阻:完全性胎糞性腸梗阻，合并腸扭轉(zhuǎn)、腸壞死、腸穿孔者均需要手術(shù)治療。針對(duì)胎糞性腸梗阻，可采取切開(kāi)取糞塊、腸造口、腸切除方法解除梗阻。
①取糞塊：在堅(jiān)硬胎糞塊處切開(kāi)腸壁，取出糞塊，然后用等滲液沖洗，盡量清除胎糞，縫合腸壁。
②腸造口：病情危重不適宜稍長(zhǎng)時(shí)間的操作者，可先在梗阻近端置較粗橡膠管造瘺、減壓，術(shù)后并經(jīng)此管灌洗黏稠的胎糞。
如果病情許可時(shí)，先在梗阻的腸襻進(jìn)行切開(kāi)取除糞塊，然后將其提出作雙筒式腸造口或Mikulicz回腸造口。
③腸切除：有時(shí)胎糞極度黏稠，難以取出，可將貯有大量胎糞的梗阻腸曲切除后吻合(Bishop-Koop回腸-回腸端側(cè)吻合術(shù))。但需注意胎糞性腸梗阻的腸壁甚薄，腸吻合非常困難，宜慎行之。
(2)門靜脈高壓癥：發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血的兒童，應(yīng)及時(shí)施行門-體靜脈分流術(shù)。
脾大、脾功能亢進(jìn)病人有手術(shù)指征。
(二)預(yù)后
若聽(tīng)其自然，大都在嬰兒時(shí)期死于肺炎或右心衰竭。如早期治療預(yù)后較好。
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