小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào) |
遺傳性共濟(jì)失調(diào)是一組以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，有家族性傾向的神經(jīng)系統(tǒng)變性病的總稱。多數(shù)病因不明。病變主要累及脊髓、小腦和腦干，故也被稱為脊髓-小腦-腦干變性。其他部位如脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、基底節(jié)、丘腦及大腦皮質(zhì)均可受累。還常伴有其他系統(tǒng)異常，如骨骼、眼球、心臟、內(nèi)分泌及皮膚等。由于各種局灶性變性損害程度、發(fā)病年齡及遺傳方式的不同，這類疾病在臨床上表現(xiàn)為眾多類型或綜合征，至少已有60種類型。各種類型之間常有交叉的癥候，至今尚無(wú)理想的分類方法。
目錄 |
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的病因
(一)發(fā)病原因
1863年描述的Friedreich共濟(jì)失調(diào)(FRDA)是一種最常見的早發(fā)型常染色體隱性共濟(jì)失調(diào)。最基本的臨床表現(xiàn)為青少年起病(青春期到25歲間)，進(jìn)行性步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、腱反射缺失、跖反射伸性反應(yīng)。其他常見特征為構(gòu)音障礙、皮質(zhì)脊髓束性笨拙、腿部本體感覺功能缺失、脊柱側(cè)凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟(jì)失調(diào)，要與遲發(fā)的Friedreich共濟(jì)失調(diào)及其他諸如伴有腱反射缺失的早發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)等“Friedreich共濟(jì)失調(diào)樣”綜合征區(qū)分開來。隨著Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因被克隆，已經(jīng)明確某些“Friedreich共濟(jì)失調(diào)樣”綜合征，也是Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因突變的結(jié)果。
臨床上應(yīng)用較多的分類如下：
1、脊髓型包括：①弗里德里希共濟(jì)失調(diào)(Friedreichsataxia);②遺傳性痙攣性截癱;③后柱性共濟(jì)失調(diào)等。
2、脊髓小腦型包括：①遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào);②無(wú)β脂蛋白血癥;③共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Louis-Bar綜合征);④脊髓腦橋變性等。
3、小腦型包括：①橄欖橋小腦萎縮;②小腦橄欖萎縮;③肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙(Ramsay-Hunt綜合征);④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);⑤遺傳性共濟(jì)失調(diào)-白內(nèi)障-侏儒-智力缺陷綜合征;⑥Hartnup病等。
由于該分類未包括病因及發(fā)病機(jī)制，造成與其他分類方法的重疊。例如無(wú)β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥則又屬神經(jīng)皮膚綜合征的范疇。
(二)發(fā)病機(jī)制
1、發(fā)病機(jī)理：弗里德里希共濟(jì)失調(diào)首先由Friedreich于1863年報(bào)告，是遺傳性共濟(jì)失調(diào)中研究較深入的類型。多數(shù)病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)病例似屬顯性遺傳，或?yàn)樯l(fā)。本病的發(fā)病機(jī)理不明，可能與生化功能改變有關(guān)?；颊叱Ｓ醒?a href="/w/%E8%83%86%E7%BA%A2%E7%B4%A0" title="膽紅素">膽紅素過多，20%患者有胰島素水平下降。丙酮酸脫氫酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和蘋果酸氧化作用(malateoxidation)缺乏的學(xué)說待證實(shí)。腎小管再吸收障礙致丙氨酸排泄增多?；颊咝∧X和脊髓各處的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸濃度降低，谷氨酸缺乏直接產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)癥狀，有報(bào)患者細(xì)胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明顯降低。Dijkstra(1984)認(rèn)為患者有丙酮酸代謝障礙。
基因突變導(dǎo)致基因產(chǎn)物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達(dá)最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達(dá)中等。在基因突變時(shí)，基因表達(dá)水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現(xiàn)。至于組織病變的基本原因還不完全清楚。有認(rèn)為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認(rèn)為frataxin對(duì)線粒體鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)有間接的調(diào)節(jié)功能。較多文獻(xiàn)認(rèn)為本病的發(fā)生與細(xì)胞內(nèi)鐵的分布異常有關(guān)，線粒體內(nèi)有鐵沉積，而血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的濃度增多。鐵的沉積誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。此外，有研究認(rèn)為，本病的發(fā)生與肌醇磷脂代謝異常有關(guān)，影響神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳導(dǎo)。
2、遺傳學(xué)：Friedreich共濟(jì)失調(diào)是常染色體隱性遺傳，少數(shù)為散發(fā)。致病基因FRDA定位于9q13?；虍a(chǎn)物是一種可溶性線粒體蛋白，稱為frataxin。基因突變引起frataxin減少。FRDA的突變形式，98%表現(xiàn)為GAA三核苷酸重復(fù)擴(kuò)展，發(fā)生于基因的1號(hào)內(nèi)含子內(nèi)。正常人該區(qū)GAA擴(kuò)展數(shù)目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴(kuò)展數(shù)目可達(dá)200～900，與正常人的重復(fù)數(shù)目無(wú)重疊。GAA重復(fù)次數(shù)與臨床表型之間有一定相關(guān)。首先，重復(fù)次數(shù)與起病年齡呈負(fù)相關(guān)。起病3～20歲者，重復(fù)數(shù)為800～900;30歲左右起病者，重復(fù)數(shù)為201～734。伴發(fā)糖尿病或肥厚性心肌病者，重復(fù)次數(shù)較多。重復(fù)次數(shù)在850以下者，極少伴發(fā)糖尿病。但近來也報(bào)道有例外的情況：有些典型臨床癥狀而無(wú)GAA擴(kuò)展;而有些GAA擴(kuò)展但無(wú)FA的典型臨床癥狀(McCabe等，2000)。
少數(shù)病人有FRDA基因的點(diǎn)突變，但點(diǎn)突變都是GAA擴(kuò)展等位基因的雜合子。絕大多數(shù)FA病人都是GAA擴(kuò)展的純合子。
3、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，又名Louis-Bar綜合征是累及神經(jīng)、血管、皮膚、內(nèi)分泌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩(wěn)定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質(zhì)萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。
4、橄欖橋小腦萎縮：橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或?yàn)樯l(fā)。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細(xì)胞明顯減少，髓鞘脫失。
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的癥狀
遺傳性共濟(jì)失調(diào)包括具有3個(gè)共同特征的不同疾病：共濟(jì)失調(diào)，遺傳基礎(chǔ)，小腦或其聯(lián)系結(jié)構(gòu)的病理變化。大多數(shù)情況下病理學(xué)改變超出了小腦，特別是后柱、錐體束、腦橋核團(tuán)和基底節(jié)，這些病變都有相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)體征。在一個(gè)家族內(nèi)可能會(huì)有廣泛的不同范圍的臨床和病理學(xué)特征；這種不均一性給分類帶來困難。1983年Harding提出了一個(gè)基于發(fā)病年齡、遺傳方式和已知特殊的生化異常的分類草案。Harding的分類被廣泛地采用，特別是常染色體顯性小腦共濟(jì)失調(diào)(ADCA)及其3個(gè)亞型的分類。近10年來常染色體顯性小腦共濟(jì)失調(diào)亞型的位點(diǎn)已被定位并分成脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1，2，3型等(SCA1，2，3等)。
1、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：男女大致相等或女略多于男。嬰幼兒期起病，首發(fā)癥狀是小腦性共濟(jì)失調(diào)，意向性震顫，構(gòu)音障礙，眼震及步態(tài)不穩(wěn)。隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)錐體外系癥狀及脊髓癥狀，表現(xiàn)為肌張力異常、手足徐動(dòng)、深感覺缺失、病理反射陽(yáng)性等，還可伴發(fā)脊柱前凸或側(cè)突，智力逐漸減退，腱反射減弱或消失。
毛細(xì)血管擴(kuò)張常在4～6歲出現(xiàn)。最先見于球結(jié)膜，以后出現(xiàn)于眼瞼、頰部、耳郭、頸部鎖骨上部、上肢的屈側(cè)等處皮膚。皮膚及毛發(fā)呈早老性改變。女性患者卵巢不發(fā)育。病兒常有反復(fù)的呼吸道感染。胸腺不發(fā)育，約半數(shù)并發(fā)惡性腫瘤。
2、弗里德里希共濟(jì)失調(diào)：本病多在5～18歲發(fā)病，少數(shù)可遲至30歲發(fā)病。隱性遺傳者起病較顯性遺傳者早。同胞的發(fā)病年齡相近。男女大致相等。隱匿性起病，病程呈緩慢進(jìn)行性發(fā)展。早期表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，步態(tài)蹣跚，站立時(shí)身體搖晃，寬基底步態(tài)，閉目難立征陽(yáng)性，肌張力低下，腱反射消失。隨病情進(jìn)展出現(xiàn)雙手笨拙，意向性震顫，構(gòu)音障礙，說話緩慢而含糊。后期出現(xiàn)肢體深感覺消失，因錐體束損害明顯而出現(xiàn)病理反射。多數(shù)有眼震，少數(shù)有視神經(jīng)萎縮。晚期可出現(xiàn)輕度智力低下。
骨骼畸形是本病又一特征，弓形足、脊柱后凸或側(cè)凸尤為常見。
胸部X線片常提示心臟擴(kuò)大，心電圖及超聲心動(dòng)圖提示心肌病，可發(fā)生心力衰竭和心律失常。20%病人發(fā)生糖尿病而需行胰島素治療，40%～50%病人糖耐量異常。糖尿病易發(fā)生于20～30歲病人，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥反過來可加重病人本身的癥狀。
部分病人可伴有白內(nèi)障、藍(lán)鞏膜等。神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定顯示感覺動(dòng)作電位明顯降低或消失，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度僅輕度減慢，與軸索性神經(jīng)病的病變特點(diǎn)一致。
3、橄欖橋小腦萎縮：男女比例約為2∶1，發(fā)病年齡2個(gè)月至60歲，多于30歲左右起病。發(fā)病隱匿，病初常覺下肢易倦，步態(tài)不穩(wěn)，雙手動(dòng)作漸不靈活，精細(xì)動(dòng)作難以完成，伴明顯的言語(yǔ)障礙，意向性震顫及辨距不良。部分病人出現(xiàn)吞咽困難。繼之漸出現(xiàn)帕金森綜合征，肌張力由減低變?yōu)榻┲?。除頭、肢體及軀干震顫之外，可見腭帆提肌的重復(fù)收縮(軟腭震顫)，間有舌及面部肌束震顫。部分病人有眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮，眼球震顫、色素性視網(wǎng)膜炎。晚期可有錐體束損害表現(xiàn)、尿失禁及視力障礙。由于快速掃視運(yùn)動(dòng)障礙引起慢眼球運(yùn)動(dòng)，呈凝視狀，晚期可使眼球幾乎固定。
本病的診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)及陽(yáng)性家族史。有助于對(duì)本病的診斷。本病的診斷要點(diǎn)是：①青少年期緩慢進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)；②構(gòu)音障礙；③腱反射消失與晚發(fā)性痙攣性截癱；④骨骼畸形；⑤深感覺減弱或消失；⑥心臟異常；⑦陽(yáng)性家族史。
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的診斷主要依據(jù)典型臨床表現(xiàn)。如患有共濟(jì)失調(diào)的嬰幼兒伴IgA缺乏，則可在毛細(xì)血管擴(kuò)張出現(xiàn)前即能確診。血清甲胎蛋白升高是另一重要診斷依據(jù)。
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的診斷
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的檢查化驗(yàn)
1、血象檢查：感染時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞分類顯著增高。
2、血液檢查：
(1)免疫球蛋白異常：40%～80%患兒血清和分泌型IgA和IgG缺乏或減少，IgM增高。
(2)甲胎蛋白升高：對(duì)離子輻射的敏感性異常及α-甲胎蛋白明顯升高。
(3)細(xì)胞遺傳學(xué)異常：染色體檢查可見同源14號(hào)染色體易位［t(14q+;14q-)］。
二、輔助檢查
包括特征性的心電圖改變和向心室性肥厚或不常見的不對(duì)稱性間隔肥厚的心動(dòng)超聲證據(jù)。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常及感覺神經(jīng)動(dòng)作電位缺失或顯著下降是Friedreich共濟(jì)失調(diào)與Charcot-Marie-Tooth病的區(qū)別要點(diǎn)。其他常見的異常為視覺誘發(fā)電位的波幅下降，鎖骨上(體感誘發(fā)電位)降低，或缺如以及感覺皮質(zhì)的遲發(fā)擴(kuò)散性電位。
腦CT掃描及MRI檢查可見小腦及腦干萎縮。MRI?？娠@示頸髓萎縮。
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的鑒別診斷
本病需與小兒時(shí)期起病的其他遺傳性慢性進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)作鑒別。①共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：有毛細(xì)血管擴(kuò)張、免疫缺陷、無(wú)骨畸形、無(wú)感覺障礙。②無(wú)β-脂蛋白血癥：有棘紅細(xì)胞增多、脂肪瀉、血脂減低。③Refsum?。河?a href="/w/%E5%A4%9C%E7%9B%B2" title="夜盲">夜盲、視網(wǎng)膜色素變性、魚鱗癬、血清植烷酸增高。④遺傳性痙攣性截癱：膝腱反射亢進(jìn)，可伴視神經(jīng)萎縮、智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren綜合征：有先天性白內(nèi)障、智力低下。
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥主要與Friedreich共濟(jì)失調(diào)鑒別。鑒別要點(diǎn)是后者有骨骼畸形及心臟改變，而無(wú)毛細(xì)血管擴(kuò)張及早老改變，血清IgA及甲胎蛋白正常。
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的并發(fā)癥
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)可能伴隨視神經(jīng)萎縮，智力低下，弓形足，脊柱后凸或側(cè)凸，心肌病，可發(fā)生心力衰竭和心律失常，糖尿病，伴有白內(nèi)障，藍(lán)鞏膜，反復(fù)呼吸道感染，并發(fā)惡性腫瘤。橄欖橋小腦萎縮可出現(xiàn)帕金森綜合征，出現(xiàn)吞咽困難，晚期可有錐體束損害表現(xiàn)，尿失禁及視力障礙。
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的預(yù)防和治療方法
應(yīng)對(duì)病人及其家屬進(jìn)行遺傳咨詢并應(yīng)做基因檢測(cè)。
小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)的西醫(yī)治療
(一)治療
對(duì)大多數(shù)遺傳性共濟(jì)失調(diào)尚缺乏特效治療。以體療、按摩、理療等改善癥狀為主。內(nèi)科治療不能改變病程，期望尋找調(diào)控氧化應(yīng)激或直接影響frataxin表達(dá)的治療。
1、對(duì)癥治療：手術(shù)治療脊柱側(cè)彎應(yīng)慎重，如果側(cè)彎超過40o仍能行走的病兒，可考慮手術(shù)，術(shù)前應(yīng)監(jiān)測(cè)心肺功能。心肌病嚴(yán)重者治療心力衰竭。有糖尿病者可試用胰島素，但多無(wú)效。病之早期應(yīng)盡量做平衡訓(xùn)練和鍛煉肌力，做理療?，F(xiàn)有作者提出試用抗氧化劑、鐵螯合劑、自由基清除劑等藥物，尚無(wú)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。
2、藥物治療：任何療效最多只能達(dá)到中度的改善。
(1)維生素：多種維生素，特別是維生素B12的反復(fù)應(yīng)用；維生素E替代能阻止和改善家族性維生素E缺乏癥。
(2)水楊酸毒扁豆堿粉：口服。水楊酸毒扁豆堿為擬膽堿藥，有抗膽堿酯酶作用，作用于M膽堿受體和N膽堿受體，能使乙酰膽堿蓄積而出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)興奮。因不良反應(yīng)多，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床僅用于青光眼及驗(yàn)光后對(duì)抗擴(kuò)瞳藥。
(3)左旋多巴：在SCA，特別是MJD/SCA的病人中，左旋多巴可使強(qiáng)直或其他帕金森綜合征癥狀得到緩解。
為抗震顫麻痹藥。通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，經(jīng)多巴脫羧酶脫羧而轉(zhuǎn)變成多巴胺，發(fā)揮作用。用于原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥原性震顫麻痹綜合征，對(duì)中、輕度效果較好，重度或老年人較差。
(4)巴氯芬(baclofen)或trizanidene：用于改善錐體束損害造成的肌張力增高的痙攣癥狀、不同原因造成的痙攣性偏癱和截癱，如多發(fā)性硬化、腦血管病、脊髓損傷和脊髓炎后遺癥、兒童腦性癱瘓、破傷風(fēng)、難治性呃逆；改善Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者中十二指腸梗阻出現(xiàn)的反復(fù)嘔吐；緩解三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛，改善錐體外系損害后造成的肌強(qiáng)直如帕金森病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及Huntington舞蹈病的輕度改善。
(5)乙酰唑胺：可控制發(fā)作性陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)(EA1和EA2)的發(fā)作。
(7)金剛烷胺和丁螺環(huán)酮(buspirone)：可改善不同類型的小腦共濟(jì)失調(diào)。
(8)防治感染：另應(yīng)積極防治鼻竇、上呼吸道及肺部感染?？稍囉酶纳茩C(jī)體免疫功能的藥物，如胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、球蛋白等，但無(wú)肯定療效。
3、體療與矯形：主要是針對(duì)共濟(jì)失調(diào)進(jìn)行體療。
4、手術(shù)治療：在Friedreich共濟(jì)失調(diào)，骨科手術(shù)可緩解足部畸形。
基于對(duì)遺傳性共濟(jì)失調(diào)分子機(jī)制知識(shí)的增加，我們期望會(huì)擁有全新的特異治療方法。
(二)預(yù)后
Friedreich共濟(jì)失調(diào)是由于GAA內(nèi)含子擴(kuò)增使frataxin轉(zhuǎn)錄受干擾而引起frataxin缺陷。作為擴(kuò)增的后果，一條DNA鏈具有長(zhǎng)段的嘌呤，另外的DNA鏈具有長(zhǎng)段的嘧啶；這些具有異常的螺旋結(jié)構(gòu)的核苷酸序列能抑制轉(zhuǎn)錄。重復(fù)越多抑制frataxin轉(zhuǎn)錄越明顯，發(fā)病就越早，癥狀亦更嚴(yán)重。
病程逐漸進(jìn)展；大部分病人在癥狀發(fā)生后15年不能行走，盡管進(jìn)展的速度有變異。平均死亡年齡為40～60歲，多死于感染或心臟病。內(nèi)科治療不能改變病程，期望尋找調(diào)控氧化應(yīng)激或直接影響frataxin表達(dá)的治療。
共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥預(yù)后不良，多數(shù)持續(xù)進(jìn)展，10歲左右多不能行走。常死于肺部感染和惡性腫瘤。平均病程15年左右。
參看
| 關(guān)于“小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無(wú)留言 | |
| 添加留言 | |