辛貝
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辛貝 吲哚布芬片
【藥品名稱】
通用名：吲哚布芬片
商品名：辛貝
英文名：Indobufen Tablets
本品主要成份為吲哚布芬，其化學(xué)名為：（±）2-〔4-（1-氧代-2-異二氫吲哚基）苯基〕丁酸
分子式：C18H17NO3
分子量：295.34
【藥品類別】心腦血管系統(tǒng)用藥/抗血栓
【藥品特點(diǎn)】目前世界上唯一可逆、選擇性多靶點(diǎn)抗血栓獨(dú)家新藥
【藥品優(yōu)勢(shì)】唯一突破抗血栓治療“藥物抵抗”、“高不良反應(yīng)”、“高出血率”三大世界性醫(yī)學(xué)難題獨(dú)家新藥！
【性狀】本品為白色劃痕片。
【藥理毒理】
（1）、可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，使血栓素B2（血小板聚集的強(qiáng)效激活劑）生成減少；
（2）、抑制二磷酸腺苷（ADP）、腎上腺素和血小板活化因子(PAF)、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集；
（3）、降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。對(duì)于激活劑誘發(fā)的血小板聚集，單次口服吲哚布芬200mg后2小時(shí)達(dá)最大抑制作用，12小時(shí)后仍有顯著抑制作用（90%），24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】 吲哚布芬口服吸收快，2小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值，半衰期為6-8小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率＞99%，75%的藥物以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式隨尿排泄，部分以原形排出。
【適應(yīng)癥】 動(dòng)脈硬化引起的缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變、靜脈血栓形成。也可用于血液透析時(shí)預(yù)防血栓形成。
【用法用量】 口服，每日2次，每次—200mg，飯后口服。65歲以上老年患者及腎功能不全患者每天以100—200mg為宜。
【不良反應(yīng)】 常見(jiàn)消化不良、腹痛、便秘、、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、齒齦出血等。如出現(xiàn)蕁麻疹樣皮膚過(guò)敏立即停藥。
【禁 忌】對(duì)本品過(guò)敏者禁用；先天或后天性出血疾病患者禁用；孕婦及哺乳期婦女禁用。
【注意事項(xiàng)】有胃腸道活動(dòng)性病變者慎用，使用非甾體抗炎藥的患者慎用。
【藥物相互作用】 應(yīng)避免與其它抗凝血藥或阿司匹林等同時(shí)服用。
【包裝規(guī)格】鋁塑板包裝,200mg×6片/盒，200mg×12片/盒。
【貯 藏】 陰涼處密閉保存。
【產(chǎn)品詳細(xì)介紹】
概述：
辛貝 吲哚布芬片 是目前唯一可逆、選擇性多靶點(diǎn)抗血栓獨(dú)家新藥，通過(guò)對(duì)血栓形成過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)靶點(diǎn)的全面抑制，有效阻斷血栓形成，從而達(dá)到速效、高效、安全防治動(dòng)脈硬化引起的缺血性心血管病變、腦血管病變、靜脈血栓形成，以及預(yù)防血液透析時(shí)血栓形成。
辛貝 吲哚布芬片 是意大利Farmfalia Carlo Erba公司通過(guò)近30年艱苦探索于1970年成功研制的抗血栓新藥，1984年8月在意大利首先上市，此后在包括歐共體在內(nèi)的十余個(gè)國(guó)家先后上市，在亞洲地區(qū)的廣泛應(yīng)用始于韓國(guó)，2009年達(dá)到高峰，由此引起中國(guó)、印度、日本等多個(gè)亞洲地區(qū)國(guó)家醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。
20多年的科研與臨床實(shí)踐證實(shí)，吲哚布芬通過(guò)可逆、選擇性抑制COX，使血小板強(qiáng)效激活劑TXB2迅速減少，有效降低ATP、5-羥色胺、PF3、PF4、β-TG等水平，使血小板粘附性顯著降低，同時(shí)，強(qiáng)效抑制ADP、AD、PAF、膠原、AA等誘導(dǎo)的血小板聚集，從而使其抗血栓臨床療效大大提高，達(dá)到了同類品種的2～5倍，而不良反應(yīng)卻顯著降低，最為關(guān)鍵的是截止目前全球無(wú)1例關(guān)于吲哚布芬的“藥物抵抗”報(bào)道。
辛貝 吲哚布芬片迅速起效并持續(xù)改善各項(xiàng)臨床指標(biāo),胃腸道反應(yīng)小，使用簡(jiǎn)單方便，適合長(zhǎng)期服用，是動(dòng)脈硬化引起的缺血性心、腦、外圍血管病變和靜脈血栓形成疾病、糖尿病微循環(huán)病變等抗血栓治療首選用藥，亦是血管外科手術(shù)、血液透析時(shí)防止血栓形成的理想選擇。
作用機(jī)理：
可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶(COX)，使血栓素B2（TXB2-血小板聚集的強(qiáng)效激活劑）生成減少；
抑制二磷酸腺苷（ADP）、腎上腺素（AD）和血小板活化因子 (PAF)、膠原和花生四烯酸 (AA)誘導(dǎo)的血小板聚集；
降低血小板三磷酸腺苷 (ATP)、血清素 (5-HT)、血小板因子3（PF3）、血小板因子4（PF4）和β-凝血球蛋白(β-TG) 的水平，降低血小板粘附性；
抑制血小板膜糖蛋白GPIIb-IIIa的表達(dá)；
改善紅細(xì)胞的變形能力，改善微循環(huán)血流。
藥效學(xué)特征：
對(duì)血小板功能的作用
1. 體外和體內(nèi)間接試驗(yàn)表明，可抑制健康受試者和血管疾病患者的血小板TXB2的合成。
2. 體外和體內(nèi)間接試驗(yàn)表明，可抑制健康受試者和血管疾病患者的血小板聚集。
3. 體外實(shí)驗(yàn)、直接體內(nèi)和間接體內(nèi)試驗(yàn)表明，可抑制a顆粒和致密顆粒內(nèi)容物的釋放。
4. 間接體內(nèi)試驗(yàn)表明，服藥2小時(shí)內(nèi)可抑制血小板粘附。
5. 減少血小板膜糖蛋白IIb/IIIa的表達(dá)，阿司匹林（乙酰水楊酸）效果相反。
對(duì)凝血功能和紅細(xì)胞變形能力的作用
1. 健康受試者實(shí)驗(yàn)表明，出血時(shí)間延長(zhǎng)，但仍在正常值的上限之內(nèi)，比服用阿司匹林、噻氯匹定引起的出血時(shí)間要短的多。
3. 間接實(shí)驗(yàn)表明，顯著增強(qiáng)阻塞性血管疾病患者的紅細(xì)胞變形能力。
對(duì)活體動(dòng)物血栓模型的抑制作用
1. 抑制大鼠體內(nèi)膠原蛋白和腎上腺素誘發(fā)的致命性血栓；阿司匹林的抑制作用僅為吲哚布芬的20%。
2. 抑制大鼠和狗的血管術(shù)后血栓形成。
主要特點(diǎn)：
◆ 抗血小板聚集作用強(qiáng)
全程抑制血小板的粘附、釋放、聚集；
口服迅速起效，無(wú)“滯后效益”；
對(duì)炎癥介質(zhì)也有抑制作用。
◆ 選擇性高，特有“前列環(huán)素豁免效應(yīng)”
特有“前列環(huán)素豁免效應(yīng)”；
對(duì)PGI2水平無(wú)影響。
◆ 可逆性抑制，對(duì)凝血功能影響小
停藥24小時(shí)血小板功能恢復(fù)正常；
出血風(fēng)險(xiǎn)小。
◆ 明顯改善紅細(xì)胞變形能力和微循環(huán)功能
◆ 1天1片 —— 簡(jiǎn)單、方便、安全，更適合長(zhǎng)期服用
TXB2水平持續(xù)降低95%！ 6-K-PGF1a水平增加100%！ 紅細(xì)胞濾過(guò)率增加100%！
高危血栓栓塞性心臟病主要終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低64.7%！全部終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低45.5%！
非風(fēng)濕房顫二級(jí)預(yù)防與華法林比非腦出血事件危險(xiǎn)降低88.2%！
防治CABG移植血管堵塞不良事件發(fā)生率降低50%！
椎基底動(dòng)脈TIA繼發(fā)性缺血事件危險(xiǎn)降低66.7%！
競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：
全球每年至少產(chǎn)生200億美元的抗血栓治療市場(chǎng)需求，然而，這與600多億美元的理論數(shù)值差距甚遠(yuǎn)！
阿司匹林：作為百年老藥，劑型幾經(jīng)改變?nèi)詿o(wú)法解決5％～56.8％的藥物抵抗和29.8%的不良反應(yīng)率;
氯吡格雷：雖占據(jù)高達(dá)44％的市場(chǎng)份額，仍無(wú)法解決4％～30％的藥物抵抗和27.1%的不良反應(yīng)率;
華法林:須定期檢測(cè)凝血酶原進(jìn)行劑量調(diào)整，應(yīng)用不方便，且年出血率高達(dá)10％，地市級(jí)醫(yī)生大多不敢嘗試。
很顯然，“藥物抵抗”、“高不良反應(yīng)”、“高出血率”這三大世界性醫(yī)學(xué)難題任一問(wèn)題的解決都將引起抗血栓治療市場(chǎng)的急速增長(zhǎng)和需求的強(qiáng)勁擴(kuò)容！
臨床應(yīng)用：
辛貝 吲哚布芬片 最早由意大利科學(xué)家Farmfalia Carlo Erba經(jīng)過(guò)近30年艱辛探索，于1984年由意大利愛(ài)寶制藥廠首先上市，此后在包括歐共體在內(nèi)的十余個(gè)國(guó)家上市。在亞洲地區(qū)的廣泛使用始于韓國(guó)，2009年達(dá)到高峰，由此引起中國(guó)、印度、日本等多個(gè)亞洲國(guó)家醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。
與同類藥物相比，辛貝?吲哚布芬片抗血栓效果是阿司匹林、波立維的2～5倍，不良反應(yīng)只有阿司匹林、波立維的1/10左右，截至目前沒(méi)有1例藥物抵抗報(bào)道。
◆ TXB2水平:持續(xù)降低95% !
◆ 6-K-PGF1a水平:增加100% !
◆ 紅細(xì)胞濾過(guò)率:增加100%!
◆ 高危血栓栓塞心臟病：主要終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低64.7%；全部終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低45.5% ！
◆ 非風(fēng)濕房顫二級(jí)預(yù)防：與華法林比非腦出血事件危險(xiǎn)降低88.2% !
◆ 椎基底動(dòng)脈TIA：繼發(fā)性缺血事件危險(xiǎn)降低66.7% !
◆ 間歇性跛行: 無(wú)痛行走距離增加39.4% !
◆ 防治CABG移植血管堵塞: 不良事件發(fā)生率降低50% !
吲哚布芬能明顯降低心源性栓塞事件發(fā)生的危險(xiǎn)
目的：評(píng)價(jià)吲哚布芬預(yù)防心源性栓塞事件的療效。
背景：意大利Novara醫(yī)院Gianluigi Fornaro等設(shè)計(jì)，在意大利Novara醫(yī)院心臟科入選196名患者開(kāi)展為期3年的研究，《Circulation》報(bào)道。
方法：納入標(biāo)準(zhǔn)：有慢性非瓣膜性房顫、隱匿性心絞痛或者竇性心律失常 ，并具有無(wú)充血性心力衰竭的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病、二尖瓣脫垂、非對(duì)稱性室間隔肥厚或之前患有心肌梗死（1個(gè)月）殘留心室運(yùn)動(dòng)障礙之一的患者。
排除標(biāo)準(zhǔn)：近期發(fā)生過(guò)缺血性事件（≤1個(gè)月），心動(dòng)超聲診斷二尖瓣狹窄，人工置換心臟瓣膜，射血分?jǐn)?shù)<25%，有消化性潰瘍或出血體質(zhì)。
用法用量：口服 ，200mg/天。
結(jié)論：吲哚布芬能使高危血栓栓塞的心臟病患者主要終點(diǎn)事件的發(fā)生危險(xiǎn)降低64.7%，全部終點(diǎn)事件（主要和次要事件）發(fā)生危險(xiǎn)減少45.5%。
吲哚布芬對(duì)腦缺血性疾病發(fā)作具有顯著的二級(jí)預(yù)防作用
目的：研究吲哚布芬對(duì)高危血栓栓塞事件發(fā)生的預(yù)防作用。
背景：Battaglia A、Stragliotto E、Heiman F等人隨機(jī)和受控的研究吲哚布芬用于腦缺血發(fā)作（TIA）的二級(jí)預(yù)防作用?！堆ㄐ纬膳c止血法》報(bào)道。
方法：84名椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA患者隨機(jī)被分為吲哚布芬組（200mg/天，口服）和空白對(duì)照組，每三個(gè)月隨訪一次。
結(jié)論：吲哚布芬具有良好的高危血栓栓塞性事件發(fā)生的預(yù)防作用，繼發(fā)性缺血性事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組 (9.5%vs28.6%，P<0.025)。
吲哚布芬對(duì)腦血管病抗血栓治療效果及耐受性較好
【據(jù)《Pharmatherapeutica》1993年報(bào)道】題：吲哚布芬用于腦血管疾病的抗血小板活性和耐受性（作者：Carrieri P等）。
法國(guó)Carrieri P等開(kāi)展一項(xiàng)研究，納入30例腦血管患者評(píng)價(jià)吲哚布芬治療12個(gè)月后對(duì)血小板功能和凝血功能的影響及耐受性。結(jié)果，治療期間吲哚布芬未發(fā)生腦缺血事件，未觀察到吲哚布芬的副作用。
吲哚布芬在CABG患者術(shù)后應(yīng)用中不良事件更少、出血量更低
目的：研究吲哚布芬維持大隱靜脈冠狀動(dòng)脈旁路移植通暢性療效及患者的耐受性。
背景：意大利SINBA研究（n=569）和英國(guó)UK研究（n=803）開(kāi)展了為期12個(gè)月的大規(guī)模完全對(duì)照試驗(yàn)。
方法：UK研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)，共有803名患者參加了該試驗(yàn)，吲哚布芬200mg/次，2次/日，阿司匹林300mg，1次/日+雙嘧達(dá)莫75mg，3次/日。
結(jié)論：兩組在維持大隱靜脈冠狀動(dòng)脈旁路移植通暢性方面療效相似（82%vs83%），但是患者對(duì)吲哚布芬具有更好的耐受性。整個(gè)試驗(yàn)期間，吲哚布芬組有152名患者（38%）發(fā)生了233件不良事件，ASA+DIP組則有180名患者（45%）報(bào)告了309件事件（p=0.02）；吲哚布芬組從手術(shù)結(jié)束到次日早晨8:00，從手術(shù)傷口引流的血量顯著低于ASA+DIP組（兩組的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差分別是：98.0 ± 649.3 ml和814.4 ± 543.1 ml；P<0.043）。
吲哚布芬對(duì)高危非風(fēng)濕性房顫血栓栓塞性事件具有良好的預(yù)防作用
目的：研究吲哚布芬在非風(fēng)濕性房顫（NRAF）重要血管事件二級(jí)預(yù)防中的作用。
背景：SIFA（意大利心房顫動(dòng)研究所）Morocutti C、Amabile G、Fattapposta F等人進(jìn)行的吲哚布芬與華法林用于非風(fēng)濕性心房顫動(dòng)中主要血管事件二級(jí)預(yù)防的對(duì)比?！?a href="/w/%E5%8D%92%E4%B8%AD" title="卒中" class="mw-redirect">卒中》報(bào)道。
方法：對(duì)916 名NRAF且最近（ 15天）發(fā)生過(guò)腦缺血事件的患者進(jìn)行隨機(jī)研究。在此期間，他們被給予
吲哚布芬（100或200mg bid）或華法林（以獲得國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率2.0至3.5）治療達(dá)12個(gè)月。
結(jié)論：兩組血管事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率沒(méi)有明顯差異（10.6vs9.0%），而嚴(yán)重出血事件只發(fā)生在華法林組，吲哚布芬組非腦出血事件發(fā)生率明顯低于華法林（0.6vs5.1%）,不良事件發(fā)生率也明顯低（21vs33），因不良事件退出研究人數(shù)也明顯少（9vs21）。
吲哚布芬在外周血管性疾病的長(zhǎng)期治療中更有效、更安全
目的：研究吲哚布芬對(duì)間歇性跛行的療效。
背景：Signorini GP、Salmistraro G、Maraglino G進(jìn)行了吲哚布芬治療間歇性跛行的療效研究，《血管學(xué)》報(bào)道； Tonnesen KH、Albuquerque P、Baitsch G等人進(jìn)行了吲哚布芬與安慰劑用于間歇性跛行患者的雙盲、受控、多中心研究?！秶?guó)際血管學(xué)》報(bào)道。
方法：吲哚布芬（200mg，bid）、已酮可可堿（300mg,bid）或阿司匹林(500mg，bid)。
結(jié)論：多項(xiàng)研究結(jié)果表明，吲哚布芬組的非疼痛行走和總行走距離均明顯長(zhǎng)于安慰劑組，在增加行走距離方面，吲哚布芬組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性的優(yōu)勢(shì)。
吲哚布芬在血液透析中防治血栓形成療效顯著
目的：研究吲哚布芬對(duì)間歇性腹膜透析患者動(dòng)靜脈瘺管閉塞和血小板活性的影響。
背景：A Dmoszynska等研究吲哚布芬對(duì) 間歇性腹膜透析患者動(dòng)靜脈瘺管閉塞和血小板活性的影響，《Polish Journal of Pharmacology》報(bào)道。
方法：研究納入40例接受間歇性腹膜透析（IPD）治療的終末期腎衰患者，動(dòng)靜脈瘺管置入由同一外科麻醉團(tuán)隊(duì)實(shí)施，以減少技術(shù)誤差。將所有患者分成2組，組1口服吲哚布芬治療，2×100mg/24h。組2不接受任何抗凝藥治療。
結(jié)論：吲哚布芬治療組無(wú)瘺管血栓形成。對(duì)照組（未給予抗血小板治療）有15%患者發(fā)生了動(dòng)靜脈瘺管血栓形成并發(fā)癥。研究表明，血液透析患者長(zhǎng)期保留動(dòng)靜脈瘺管容易形成血栓，若用吲哚布芬進(jìn)行預(yù)防和治療可明顯減少動(dòng)靜脈瘺的血栓形成。
安全性評(píng)價(jià)：
臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)研究證實(shí)了吲哚布芬可靠的安全性。在所有的臨床試驗(yàn)中，已有超過(guò)200萬(wàn)的病人使用吲哚布芬進(jìn)行治療，從首次使用到現(xiàn)在，沒(méi)有醫(yī)療單位報(bào)道有嚴(yán)重或突發(fā)副反應(yīng)發(fā)生。
吲哚布芬的耐受性也通過(guò)一個(gè)上市后監(jiān)測(cè)研究進(jìn)行了評(píng)估，此次研究由意大利M.LAVEZZARI主持，結(jié)果發(fā)表于《Current Therapeutic Research》，該研究包括了5560名冠心病、腦/周圍血管疾病患者，服用吲哚布芬均超過(guò)12個(gè)月（Lavezzari et al）。結(jié)果：不良反應(yīng)事件總發(fā)生率為3.6 ％，其中，報(bào)道較多的是胃腸道反應(yīng)，包括消化不良，腹痛，惡心，嘔吐和大便障礙等，皮膚疾病，包括皮疹和瘙癢（發(fā)生率0.03 ％ ）。
文獻(xiàn)資料：
全球范圍內(nèi)20多年的廣泛使用，吲哚布芬有超過(guò)249篇研究文獻(xiàn)在多個(gè)國(guó)家的各種學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表，“美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)”、“歐洲心臟協(xié)會(huì)”、“中國(guó)新編藥物學(xué)辭典”、“臨床藥物手冊(cè)（第27版）”等多個(gè)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)權(quán)威刊物對(duì)吲哚布芬作出高度評(píng)價(jià)。
國(guó)內(nèi)現(xiàn)近50篇吲哚布芬在動(dòng)脈硬化引起的多種心腦血管疾病上的學(xué)術(shù)研究文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用研究報(bào)道，為吲哚布芬的臨床推廣和使用提供了寶貴的醫(yī)學(xué)參考依據(jù)。
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