A+醫(yī)學(xué)百科 >> 開(kāi)普拓

藥物商品名:開(kāi)普拓 Irinotecan Hydrochloride Infusion

藥物通用名：鹽酸伊立替康 CPT-11

藥物類(lèi)別:其他類(lèi)抗腫瘤藥

分子式成分：開(kāi)普拓。賦形劑的組成：山梨醇，乳酸和注射用水。溶液的pH值用氫氧化鈉調(diào)到3.5。

制劑規(guī)格：淡黃色澄明液體。賦形劑的組成：山梨醇，乳酸和注射用水。溶液的pH值用氫氧化鈉調(diào)到35。開(kāi)普拓（CAMPTO）40MG/2ML，含40mg鹽酸伊立替康靜脈滴注濃縮液，開(kāi)普拓?（CAMPTO?）100MG/5ML，含100mg鹽酸伊立替康靜脈滴注濃縮液。

藥理毒理：藥效學(xué)特性：抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（L-抗腫瘤和免疫抑制劑）。實(shí)驗(yàn)資料：伊立替康是半合成喜樹(shù)堿的衍生物，是能特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抗腫瘤藥。它在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性比伊立替康更強(qiáng)，且對(duì)幾種鼠和人腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性也強(qiáng)于伊立替康。SN-38或伊立替康可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制叉，由此產(chǎn)生細(xì)胞毒性。這種細(xì)胞毒性是時(shí)間依賴性的，并特異性作用于S期。在體外實(shí)驗(yàn)中，并未發(fā)現(xiàn)伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效識(shí)別，且顯示出對(duì)阿霉素和長(zhǎng)春花堿耐藥的細(xì)胞系仍有細(xì)胞毒作用。另外，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，伊立替康對(duì)鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抗瘤活性（PPO3胰導(dǎo)管腺癌，MA -16/C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌）并有抗人異種移植腫瘤的活性（CO03胰導(dǎo)管腺癌，MA-16 /C乳腺癌，C38和C51結(jié)腸腺癌）并有抗人異種移植腫瘤的活性（Co-4結(jié)腸腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康對(duì)表達(dá)P-糖蛋白MDR的腫瘤（長(zhǎng)春新堿和阿霉素耐藥的P3.88白血病）也有抗瘤活性。開(kāi)普拓除具有抗腫瘤活性外，最相關(guān)的藥理學(xué)作用為抑制乙酰膽堿酯酶。

藥 動(dòng) 學(xué):使用開(kāi)普拓后，主要毒副作用的強(qiáng)度（如白細(xì)胞減少癥和腹瀉）與母體藥物和其代謝產(chǎn)物SN -38的曲線下面積相關(guān)。在單藥治療中，血液學(xué)毒性（白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)）或腹瀉的程度與伊立替康和其代謝產(chǎn)物SN-38的曲線下面積值顯著相關(guān)。伊立替康和SN-38（其活性代謝產(chǎn)物）的藥代動(dòng)力學(xué)特性在I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，60例患者接受了推薦劑量方案的藥物治療，即30分鐘靜脈滴注開(kāi)普拓100-750mg/m2。伊立替康的動(dòng)力學(xué)曲線是非劑量依賴性的。在臨床試驗(yàn)中登記的患者接受不同伊立替康給藥方案，其藥代動(dòng)力學(xué)均相似。其血漿代謝既是二室的又是三室的。三室模型中第一階段的平均血漿半衰期為12分鐘，第二階段為2.5小時(shí)，最終階段為14.2小時(shí)。在使用推薦劑量350mg/m2靜滴結(jié)束時(shí)伊立替康和SN -38達(dá)到血漿峰濃度，分別為7.7μg/ml，56ng/ml，其曲線下面積分別為34μgh/ml，451 n gh/ml，其穩(wěn)態(tài)分布容積很大，并保持相對(duì)穩(wěn)定，為劑量的函數(shù)，平均為157L/m2。機(jī)體總清除率平均值為15L/h/m2,且在同一患者的不同周期保持穩(wěn)定。SN-38在不同個(gè)體其藥物代謝參數(shù)變化很大。伊立替康和SN-38.24小時(shí)平均尿排泄率分別為使用劑量的19.9%和0.25%。關(guān)于伊立替康藥代動(dòng)力學(xué)的II期臨床試驗(yàn)在72例腫瘤患者中進(jìn)行。限制采樣模型計(jì)算出的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與I期研究的參數(shù)十分接近。體外實(shí)驗(yàn)中，伊立替康和SN-38的血漿蛋白結(jié)合率分別約為65%和95%。藥代動(dòng)力學(xué)資料表明5氟尿嘧啶/亞葉酸與伊立替康之間沒(méi)有協(xié)同作用。

適 應(yīng) 證:晚期大腸癌患者的治療。與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者，作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。

不良反應(yīng):對(duì)765例接受單藥治療，使用推薦劑量350mg/m2的患者，及145例接受聯(lián)合治療，使用開(kāi)普拓推薦劑量180mg/m2，每2周給藥一次，聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療的患者進(jìn)行的研究表明，有一些不良反應(yīng)可能與使用開(kāi)普拓有關(guān)。胃腸道：遲發(fā)性腹瀉：腹瀉（用藥24小時(shí)后發(fā)生）是開(kāi)普拓的劑量限制性毒性反應(yīng)。在單藥治療中：在所有聽(tīng)從腹瀉處理措施忠告的患者中有20%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在可評(píng)估的周期內(nèi)，14%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中位時(shí)間為滴注開(kāi)普拓后第5天。在聯(lián)合治療中：在所有聽(tīng)從腹瀉處理措施忠告的患者中有13.1%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在可評(píng)估的周期內(nèi)，3.9%出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉。個(gè)別病例出現(xiàn)偽膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細(xì)菌學(xué)證實(shí)（難辨梭狀芽胞桿菌）。惡心與嘔吐：在單藥治療中，使用止吐藥后約10%患者發(fā)生嚴(yán)重的惡心及嘔吐。在聯(lián)合治療中，嚴(yán)重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為患者的2.1%和2.8%）。其他胃腸反應(yīng)：腹瀉及/或嘔吐伴隨與腹瀉及/或嘔吐相關(guān)的脫水癥狀已有報(bào)導(dǎo)?？砂l(fā)生與開(kāi)普拓及/或氯苯哌酰胺治療有關(guān)的便秘。在單藥治療中有少于10%的患者發(fā)生。在聯(lián)合治療中有3.4%的患者發(fā)生。少見(jiàn)發(fā)生腸梗阻或胃腸出血報(bào)導(dǎo)報(bào)道。罕見(jiàn)腸穿孔。其他輕微反應(yīng)如：厭食，腹痛及粘膜炎。血液學(xué)：中性粒細(xì)胞減少癥是劑量限制性毒性。中性粒細(xì)胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)和非蓄積的；無(wú)論在單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8天。在單藥治療中：78.7%的患者均出現(xiàn)過(guò)中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評(píng)價(jià)的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000/mm3，其中7.6%中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3。通常在第22天完全恢復(fù)正常。62%的患者，按周期為17%，出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥引起的感染， 2例出現(xiàn)過(guò)中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3）占22.6%。在可評(píng)價(jià)的周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000/mm3，其中7.6%中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3。通常在第22天完全恢復(fù)正常。 6.2%的患者，按周期為1.7%，出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并感染，2例導(dǎo)致死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（其中8%Hb<8g/dL, 0.9% Hb<65g/dL）。7.4%的患者（按周期為1.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100,000/mm3），其中0.9%的患者血小板計(jì)數(shù)￡50,000/mm3，按周期為0.2%。幾乎所有患者均在第22天恢復(fù)。在聯(lián)合治療中：82.5%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3）占9.8%。在可評(píng)價(jià)的周期內(nèi)，67.3%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000/mm3，其中2.7%中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm3。通常在7-8天內(nèi)完全恢復(fù)正常。3.4%的患者（按周期為0.9%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。2%的患者（按周期為0.5%）出現(xiàn)感染；2.1%的患者（按周期為0.5%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥引起的感染， 1例合并感染，1例導(dǎo)致死亡。貧血的發(fā)生率為97.2%（2.1%Hb<8g/dL）。32.6%的患者（按周期為21.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（<100,000/mm3），無(wú)嚴(yán)重血小板減少癥出現(xiàn)（<50,000/mm3）。在上市后使用中，曾報(bào)道一例因抗血小板抗體導(dǎo)致外周血小板減少癥的病例。急性膽堿能綜合征：在單藥治療中9%的患者出現(xiàn)短暫嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征，而在聯(lián)合治療中僅為1.4%。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，例如：用藥后第一個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生：腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多。以上癥狀于阿托品治療后消失。其他作用：早期的反應(yīng)如呼吸困難，肌肉收縮、痙攣及感覺(jué)異常等均有報(bào)道。在單藥治療中少于10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力，而在聯(lián)合治療中為6.2%。其與使用開(kāi)普拓的確切關(guān)系尚未闡明。常見(jiàn)脫發(fā)，為可逆轉(zhuǎn)的。在單藥治療中12%的患者在無(wú)感染及嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱，而在聯(lián)合治療中為6.2%。輕度皮膚反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)及注射部位的反應(yīng)盡管不常見(jiàn)，但也有報(bào)道。在與腹瀉和/或嘔吐有關(guān)的脫水患者或敗血癥患者中，少數(shù)病人出現(xiàn)腎功能不良、低血壓或循環(huán)衰竭。實(shí)驗(yàn)室檢查：?jiǎn)嗡幹委煟涸跓o(wú)進(jìn)展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中短暫、輕至中度轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高。聯(lián)合治療：在無(wú)進(jìn)展性肝轉(zhuǎn)移的患者中，血清中暫時(shí)性的SGPT、 SGOT、 堿性磷酸酶或膽紅素水平升高（1度和2度）的發(fā)生率分別為15%、11%、11%和10%。暫時(shí)性的3度升高發(fā)生率分別為患者的0%、0%、0%和1%。未觀察到4度升高。

相互作用:伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，開(kāi)普拓具有抗膽堿酯酶活性，具有抗膽堿酯酶活性的藥物可延長(zhǎng)琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑可延長(zhǎng)琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經(jīng)肌肉阻滯作用可能被拮抗。配伍禁忌：尚不清楚。請(qǐng)勿與其他藥物混合。

用法用量:劑量與用法：僅用于成人。推薦劑量：在單藥治療中（對(duì)既往接受過(guò)治療的患者）：開(kāi)普拓 的推薦劑量為350mg/ m2, 靜脈滴注30 -90分鐘，每3周用一次。在聯(lián)合治療中（對(duì)既往未接受過(guò)治療的患者）：通過(guò)以下方案對(duì)與 5-氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸（FA）聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 .開(kāi)普拓加5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（FA）的2周治療方案。開(kāi)普拓的治療推薦劑量是180mg/m2, 每2周給藥一次，持續(xù)靜脈滴注30到90分鐘，隨后滴注亞葉酸和5-氟尿嘧啶。劑量調(diào)整：應(yīng)在所有的不良反應(yīng)恢復(fù)到NCI-CTC（國(guó)家腫瘤研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的0或1級(jí)，且與治療相關(guān)的腹瀉完全緩解之后再進(jìn)行開(kāi)普拓治療。在第二階段的滴注治療開(kāi)始時(shí)，要根據(jù)上一次治療中觀察到的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)加以調(diào)整開(kāi)普拓和5-氟尿嘧啶的劑量（如果應(yīng)用此藥），為有利于與治療相關(guān)不良反應(yīng)的恢復(fù)，治療應(yīng)推遲1-2周。當(dāng)發(fā)生以下不良反應(yīng)時(shí)，開(kāi)普拓和/或5-氟尿嘧啶（如果應(yīng)用此藥）的劑量應(yīng)減少15-20%：.血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少癥4級(jí)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥3-4級(jí)，發(fā)熱2-4級(jí)），血小板減少癥及白細(xì)胞減少癥（4級(jí)））。 .非血液學(xué)毒性（3-4級(jí)）。療程：本藥應(yīng)持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進(jìn)展或難以承受的毒性時(shí)停藥。特殊人群：肝功能受損的患者：當(dāng)患者的膽紅素超過(guò)在正常值上限的10-15倍時(shí)（ULN），發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少癥的可能性增加，在此人群中應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)患者的膽紅素超過(guò)正常值上限的15倍時(shí)，不可用開(kāi)普拓治療。腎功能不佳的患者：開(kāi)普拓不宜用于腎功能不良的患者，這方面的研究尚未開(kāi)展。老年人：未在老年人中做特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究。但是，由于老年人各項(xiàng)生理功能減退的機(jī)率很大，選擇劑量時(shí)須謹(jǐn)慎。在此群體中需要給予更加嚴(yán)密密切的病情監(jiān)視。

禁忌癥:慢性腸炎和/或腸梗阻炎性腸病和/或腸梗阻，對(duì)鹽酸伊立替康三水合物或開(kāi)普拓中的賦型劑有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史。孕期和哺乳期。膽紅素超過(guò)正常值上限的1.5倍。嚴(yán)重骨髓功能衰竭。WHO-般狀態(tài)評(píng)分>2。

規(guī)格價(jià)格:100mg/5ml/瓶

生產(chǎn)單位:英羅納

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