伊立替康
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【藥品名稱】
商品名稱：艾力（國產(chǎn)） 開普拓（進口）
英文名稱：Irinotecan Hydrochloride
漢語拼音：Yansuan Yilitikang
【成 份】
本品主要成份是鹽酸伊立替康。其化學名稱為（+）－（4S）－4,11－二乙基－4-羥基－9-[(4-哌啶基哌啶) 羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14-（4H，12H）－二酮鹽酸鹽三水合物。
分子式：C33H38N4O6.HCI.3H20
分子量：677．19
【性 狀】
本品為淡黃色至黃色的疏松塊狀物或粉末。
【適 應 癥】
用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，對于經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者，本品可作為二線治療。同時，伊力替康應用于胃癌、食管癌、廣泛期小細胞肺癌的多種臨床試驗正在進行中，就以得出的階段性觀察結(jié)果來看，有很好的臨床適用前景，值得密切關注。
【規(guī) 格】
40mg、100mg的注射用粉針，2ml:40mg、5ml:100mg的注射液（按C33H38N4O6.HCI計）。
【用法用量】
本品推薦劑量為350mg／m2，靜脈滴注30～90分鐘，每三周一次。（注：劑量似乎偏大，實際操作中以有經(jīng)驗的醫(yī)師指導為準。）
劑量調(diào)整：
對于無癥狀的嚴重中性粒細胞減少癥（中性粒細胞計數(shù)＜500／mm3），中性粒細胞減少伴發(fā)熱或感染（體溫超過38℃，中性粒細胞計數(shù)＜1000／mm3，或嚴重腹瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下周期治療劑量應從350mg／m2減至300mg／m2，若這一劑量仍出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥，或如上所述的與中性粒細胞減少相關的發(fā)熱及感染或嚴重腹瀉時，下一周期治療劑量可進一步從300mg／m2減量至250mg／m2。
延遲給藥：
患者中性粒細胞計數(shù)未恢復至1500／mm3以上前請勿使用本品。當患者曾出現(xiàn)過嚴重中性粒細胞減少癥或嚴重胃腸道的不良反應如腹瀉、惡心和嘔吐時，本品的使用必須推遲到這些癥狀，尤其是腹瀉完全消失為止。
療程：
本藥應持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。
特殊人群：
肝功能受損的患者：當患者的膽紅素超過正常值上限由（ULN）的1.0～1.5時，發(fā)生重度中性粒細胞減少癥的可能性增加。對該人群應經(jīng)常進行全血細胞計數(shù)。當患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時，不可用本品治療。
腎功能受損的患者：本品不宜用于腎功能不良的患者。
老年人：未對老年人進行過特殊藥代動力學研究。但是，由于老年人各項生理功能，尤其是肝功能的減退機率很大，選擇劑量時須謹慎。
【不良反應】
1．胃腸道：
遲發(fā)性腹瀉：
腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）是本品的劑量限制性毒性反應，在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20％發(fā)生嚴重腹瀉。
出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注本品后第5天。有個別病例出現(xiàn)假膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。
惡心與嘔吐：
使用止吐藥后10％患者仍發(fā)生嚴重惡心及嘔吐。
其他胃腸反應：
腹瀉及／或嘔吐伴隨脫水癥狀已有報導。
少于10％的患者發(fā)生與本品治療有關的便秘。少見發(fā)生腸梗阻報道。
2．血液學：
中性粒細胞減少是劑量限制性毒性。78.7％的患者均出現(xiàn)過中性粒細胞減少癥，嚴重者〔中性粒細胞計數(shù)＜500／mm3) 占22.6％。在可評價的周期內(nèi)，18％出現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)＜1000／mm3，其中7.6％中性粒細胞計數(shù)＜500／mm3，中性粒細胞減少癥是可逆的和非蓄積的，到最低點的中位時間為8天，通常在第22天完全恢復正常。6.2％的患者（按周期為1.7％）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥合并發(fā)熱。10.3％的患者（按周期為2.5％）出現(xiàn)感染；5.3％的患者（按周期為1.1％）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥引起的感染，2例死亡。貧血的發(fā)生率為58.7％ (其中8％Hb＜8g/dl,0.9%Hb＜6.5g／dl）。7.4％的患者（按周期為1.8％）出現(xiàn)血小板減少癥（＜1 00000／mm3），（其中0.9％血小板＜5 00000／mm3，按周期為0．2％）。幾乎所有患者均在第22天恢復。在上市后使用中，曾報道1例因抗血小板抗體導致外周血小板減少癥的病例。
3．急性膽堿能綜合征：
9％的患者出現(xiàn)短暫嚴重的急性膽堿能綜合征。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，如用藥后第一個小時內(nèi)發(fā)生：腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多，以上癥狀于阿托品治療后消失。
4．其他作用：
早期的反應如呼吸困難、肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。少于10％的患者出現(xiàn)嚴重乏力，其與使用本品的確切關系尚未闡明。常見脫發(fā)，為可逆的。12％的患者在無感染或嚴重中性粒細胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)熱。輕度皮膚反應，變態(tài)反應及注射部位的反應盡管不常見，但也有報道。
5．實驗室檢查：
血清中短暫、輕至中度轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2％、8.l％和 1.8％（指在無進展性肝轉(zhuǎn)移的患者）。7.3％的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌肝水平升高。
【禁 忌】
1．禁用于有慢性腸炎和／或腸梗阻的患者。
2．禁用于對鹽酸伊立替康三水合物或其輔料有嚴重過敏反應史的患者。
3．禁用于孕期和哺乳期婦女。
4．禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。
6．禁用于WHO行為狀態(tài)評分＞2的患者。
【注意事項】
1．本品應在有經(jīng)驗的腫瘤專科醫(yī)生指導下使用。
2．考慮到不良反應的性質(zhì)及發(fā)生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險后再選用本藥：
（1）患者具危險因素，特別是WHO行為狀態(tài)評分＝2。
（2）在一些罕見的情況下，患者被認為不愿遵守有關不良反應處理措施的忠告時，（當遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院應對這類患者嚴格管理。
3．本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。
4．關于遲發(fā)性腹瀉：
患者必須了解，在使用本品24小時后及在下周期化療前任何時間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發(fā)生應馬上通知醫(yī)生并立即開始適當?shù)闹委煛＜韧邮苓^腹部／盆腔放療的患者基礎白細胞升高及行為狀態(tài)評分＞2的患者，其腹瀉的危險性增加在治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對于合并中性粒細胞減少癥的患者更是如此。
一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量合電解質(zhì)的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉發(fā)生時及時治療。
另外，當腹瀉發(fā)生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺（2mg/2小時）這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致麻痹性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時，但也不得連續(xù)使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合并嚴重的中性粒細胞減少癥（粒細胞計數(shù)＜500／mm3時，應用廣譜抗菌素預防性治療。
除抗腹瀉治療外，當出現(xiàn)以下癥狀時應住院治療腹瀉：
－腹瀉同時伴有發(fā)熱；
－開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時后仍有腹瀉發(fā)生。
氯苯哌酰胺不應用于預防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應如此。出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，在下個周期用藥應減量（見用法用量）。
5．血液學：
在本品治療期間，每周應查全血細胞計數(shù)，患者應了解中性粒細胞減少的危險性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（體溫超過38℃，中性粒細胞計數(shù)＜1000／mm3，應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。
只有當中性粒細胞計數(shù)＞1500／mm3，方可恢復使用本品治療。當患者出現(xiàn)嚴重無癥狀的中性粒細胞減少癥（＜500／mm3），發(fā)熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細胞減少（中性粒細胞計數(shù)＜1000／mm3），應減量（見用法用量部分）對出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數(shù)。
6．治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限的1.0～1.5，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限的5倍時）出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的危險性很大，應嚴密監(jiān)測。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。
7．每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起惡心嘔吐的報道很常見。嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應盡快住院治療。
8．若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對氣喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。
9．老年人由于各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。
10．治療期間及治療結(jié)束后3個月應采取避孕措施。
11．對駕駛和操作機器能力的影響：
患者應注意，在使用本品24小時內(nèi)。有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當這些癥狀出現(xiàn)時請勿駕車或操作機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
由于本品在兔和大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免懷孕，且如一旦懷孕應立即通知醫(yī)生。目前尚無法證實伊立替康是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應，在使用本品治療期間應停止母乳喂養(yǎng)。（見禁忌）。
【兒童用藥】
兒童使用安全有效性還未確定。
【老年用藥】
由于老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應慎重。
【藥物相互作用】
目前尚無藥物相互作用方面的報道，但伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，具有抗膽堿酯酶活性的藥物可延長琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑可能被拮抗。
【藥物過量】
目前尚無過量報道。Ⅱ期研究中，在嚴密觀察下劑量曾高達 750mg／m2，最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少癥和腹瀉。因而，為防使用過量，應在專科醫(yī)院使用。目前尚無已知的解毒劑。
【藥理毒理】
藥理作用
伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓撲異構酶I結(jié)合，后者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構解旋；伊立替康及其活性代謝物SN－38可與拓撲異構酶I－DNA復合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接?，F(xiàn)有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復制酶與拓撲異構酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三聯(lián)復合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。
毒理研究
遺傳毒性：伊立替康和SN－38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗中顯示了致斷裂作用。
生殖毒性：在嚙齒動物多次給藥試驗中，可見雄性動物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C一伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障，大鼠和家兔試驗中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應。大鼠靜脈注射放射性標記的伊立替康后5分鐘內(nèi)，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時后乳汁中藥物濃度可達到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產(chǎn)期靜脈注射本品可引起仔鼠學習能力和雌鼠仔鼠體重的下降。
目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應避免懷孕；母親在接受本品治療期間應停止哺乳。
致癌性：尚未進行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進行了大鼠連續(xù)三周、每周一次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢復91周的試驗（大鼠靜脈注射伊立替康25mg／kg后，其Cmax和AUC分別約相當于人每周給藥125mg／m2后的7倍和1.3倍）,結(jié)果顯示，子宮喇叭口處子宮內(nèi)膜間質(zhì)息肉和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤發(fā)生率的增加有明顯的劑量依賴性。
【藥代動力學】
文獻報導，人體靜脈注射本品后，伊立替康的血漿濃度呈常指數(shù)消除。平均消除半衰期為6～12小時，活性代謝產(chǎn)物SN－3 8的消除半衰期為10～20小時。因為其內(nèi)酯和羥基酸是化學平衡的，故活性內(nèi)酯和SN－38的半衰期與完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。
在50～350mg／m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關系：SN－38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內(nèi)靜脈滴注本品后1小時內(nèi)，活性代謝產(chǎn)物SN－38達到最大濃度。伊立替康與血漿蛋白的結(jié)合率為 30％～68％，明顯低于SN－38與血漿蛋白的結(jié)合率（大約95％）。伊立替康主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN－38，后者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN－38的1/50～1/100（由體內(nèi)細胞毒性檢測）。體內(nèi)分布不明；藥物及代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄：伊立替康為11％～20％，SN－38＜1％，SN－38糖甙約3％。給藥48小時后膽汁蓄積和經(jīng)尿排泄的藥25％～50％。
【貯 藏】
遮光，密閉保存。
【包 裝】
西林瓶裝，1瓶/盒。
【有 效 期】
24個月
【執(zhí)行標準】
WS1-（X-166）-2005Z
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 齊魯制藥 輝瑞制藥 安萬特制藥
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