病理學(xué)/傷寒
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傷寒（typhoid fever）是由傷寒桿菌引起的一種急性傳染病。病變主要特點(diǎn)是全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞反應(yīng)性增生，尤以回腸淋巴組織的改變最為明顯。臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性高熱、神智淡漠、相對(duì)緩脈、脾腫大、皮膚玫瑰疹及血中白細(xì)胞減少等。
【病因及傳染途徑】
傷寒桿菌屬沙門氏菌屬，革蘭染色陰性，呈短粗桿狀，體周滿布鞭毛，運(yùn)動(dòng)活潑，在含有膽汁的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)較好，因膽汁中的類脂及色氨酸可作為傷寒桿菌的營(yíng)養(yǎng)成分。傷寒桿菌的菌體（O）抗原、鞭毛（H）抗原和表面（Vi）抗原能使人體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。由于O及H抗原的抗原性較強(qiáng)，故可用于血清凝集試驗(yàn)（肥達(dá)反應(yīng)，Widal reaction），以測(cè)定血清中的O及H抗體的效價(jià)來輔助臨床診斷。菌體裂解時(shí)可釋放強(qiáng)烈的內(nèi)毒素，是傷寒桿菌致病的主要因素。目前利用沙門菌的invA基因和鞭毛素基因用PCR方法擴(kuò)增進(jìn)行分子雜交，可以檢出3～300個(gè)活菌細(xì)胞，達(dá)到敏感和特異的效果。
傷寒患者和帶菌者是本病的傳染源。病菌隨糞便和尿排出體外，通過污染飲水和食物，經(jīng)口感染。蒼蠅在本病的傳播上起媒介作用。
【發(fā)病機(jī)制】
傷寒桿菌隨污染的飲水或食物進(jìn)入消化道后，穿過小腸粘膜上皮細(xì)胞侵入腸壁的淋巴組織，特別是回腸下段的集合淋巴小結(jié)和孤立淋巴小結(jié)，并沿淋巴管至腸系膜淋巴結(jié)。在這些淋巴組織內(nèi)，傷寒桿菌一方面被巨噬細(xì)胞吞噬，并在其中生長(zhǎng)繁殖；另一方面經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血液，引起菌血癥。血液中的病菌很快被全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾，骨髓和淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬，并進(jìn)一步在其中大量繁殖。在這一段時(shí)間內(nèi)，雖然有單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的增生反應(yīng)，但臨床上無明顯癥狀，稱為潛伏期，一般10天左右。
此后，在全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)繁殖的病菌及其釋放的內(nèi)毒素再次大量進(jìn)入血液，并隨之散布至全身各臟器和皮膚等處，引起敗血癥和毒血癥，呈現(xiàn)全身中毒性癥狀和病理改變。病變主要發(fā)生于回腸末段，其腸壁的淋巴組織出現(xiàn)明顯的增生腫脹，此時(shí)相當(dāng)于疾病的第一周，血培養(yǎng)常為陽性。隨著病程的發(fā)展，在發(fā)病后的第2～3周，傷寒桿菌在膽囊內(nèi)繁殖到一定數(shù)量，大量病菌隨膽汁再度進(jìn)入小腸，又可穿過腸粘膜再次侵入腸道淋巴組織，使原已致敏的腸壁淋巴組織發(fā)生強(qiáng)烈的過敏反應(yīng)，導(dǎo)致壞死、脫落和潰瘍形成。傷寒桿菌隨同脫落的壞死組織和糞便排出體外，故此段時(shí)間糞便培養(yǎng)易獲陽性結(jié)果。與此同時(shí)，人體的免疫力逐漸增加，血中的抗體不斷上升，肥達(dá)反應(yīng)在病程第二周以后多數(shù)出現(xiàn)陽性。但近年來有研究證明血中抗體滴度的高低與患者對(duì)傷寨桿菌的抵抗力無關(guān)，而系細(xì)胞免疫在對(duì)抗病菌上起主要作用。即在致敏T細(xì)胞所產(chǎn)生的某些淋巴因子的作用下，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬、滅菌功能。在病程的第四周，隨著免疫力的增強(qiáng)，血液和器官內(nèi)的細(xì)菌逐漸消失，中毒癥狀減輕、消失，病變隨之愈合而告痊愈。
【病變及臨床病理聯(lián)系】
傷寒是主要累及全身單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的感染性疾病，病變突出表現(xiàn)在腸道淋巴組織，腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾和骨髓等處。此外，由于敗血癥的存在，在病菌及其釋放的內(nèi)毒素作用下，全身許多器官也可受累。
傷寒桿菌引起的炎癥屬急性增生性炎癥，主要是巨噬細(xì)胞的增生。其吞噬能力十分活躍，胞漿中常吞噬有傷寒桿菌、受損的淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞及壞死細(xì)胞碎屑，在病理診斷上具有一定的意義，故常稱這種細(xì)胞為傷寒細(xì)胞。傷寒細(xì)胞常聚集成團(tuán)，形成小結(jié)節(jié)，稱為傷寒肉芽腫或傷寒小結(jié)（圖18-19）。革蘭染色可見傷寒細(xì)胞胞漿內(nèi)含有被吞噬的傷寒桿菌。傷寒桿菌引起的炎性反應(yīng)的特點(diǎn)是病灶內(nèi)無中性粒細(xì)胞滲出。
圖18-19 傷寒肉芽腫模式圖
圖示傷寒小結(jié)內(nèi)大量增生的傷寒細(xì)胞，胞漿內(nèi)含有紅細(xì)胞及組織碎屑等
1．腸道病變 以回腸下段的集合和孤立淋巴小結(jié)的病變最為常見和明顯。按病變自然發(fā)展過程可分為以下四期，每期約1周。
（1）髓樣腫脹期：在起病的第一周，回腸下段淋巴組織明顯腫脹，凸出于粘膜表面，色灰紅，質(zhì)軟。其中以集合淋巴小結(jié)腫脹最為突出，表面形似腦回樣隆起（圖18-20）。腸粘膜有充血、水腫、粘液分泌增多等變化。
圖18-20 傷寒髓樣腫脹期
圖中可見腫脹的集合淋巴小結(jié)及孤立淋巴小結(jié)
（2）壞死期：從發(fā)病的第二周開始進(jìn)入壞死期，腫脹的淋巴組織在中心部發(fā)生多數(shù)灶性壞死，并逐步融合擴(kuò)大，累及粘膜表層。壞死組織失去正常光澤，色灰白或被膽汁染成黃綠色。
（3）潰瘍期：一般發(fā)生于發(fā)病后第三周。由于壞死組織逐漸崩解脫落、形成潰瘍。潰瘍邊緣稍隆起，底部高低不平。（圖18-21）潰瘍一般深及粘膜下層，壞死嚴(yán)重者可深達(dá)肌層及漿膜層，甚至穿孔，如侵及小動(dòng)脈，可引起嚴(yán)重出血。
圖18-21 傷寒潰瘍期
圖中可見三個(gè)橢圓形潰瘍，邊緣稍隆起，潰瘍的長(zhǎng)軸與腸的長(zhǎng)軸平行
（4）愈合期：相當(dāng)于發(fā)病后的第四周。潰瘍面壞死組織已完全脫落干凈，并長(zhǎng)出肉芽組織將潰瘍填平，然后由潰瘍邊緣的上皮再生覆蓋而告愈合。
由于上述腸道病變，臨床上每有食欲減退、腹部不適、腹脹、便秘或腹瀉及右下腹輕壓痛。糞便細(xì)菌培養(yǎng)在病程第二周起陽性率逐漸增高，在第3～5周陽性率最高可達(dá)85％。
由于臨床早期應(yīng)用有效抗生素如氯霉素，以上四期的病變極不典型。
2．其他單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的病變
（1）腸系膜淋巴結(jié)：回腸下段附近的腸系膜淋巴結(jié)常顯著腫大，充滿大量吞噬活躍的巨噬細(xì)胞，也可有傷寒肉芽腫和灶性壞死形成。
（2）脾：中度腫大，約為正常的2～3倍，包膜緊張。切面呈混濁的暗紅色，質(zhì)甚軟，有時(shí)如果醬樣，并可用刀背刮下，脾小體不清楚。鏡下見巨噬細(xì)胞彌漫性增生，并可有傷寒肉芽腫和灶性壞死形成。臨床上在發(fā)病后第六天左右可觸及腫大的脾，質(zhì)軟并具壓痛。
（3）肝：肝腫大，質(zhì)軟。肝細(xì)胞呈高度濁腫，并有散在、邊界較清的傷寒肉芽腫形成，肝竇擴(kuò)張充血，匯管區(qū)可見單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肝細(xì)胞也可因細(xì)菌毒素的直接作用或傷寒小結(jié)壓迫引起的缺血而發(fā)生灶性壞死。
（4）骨髓：也有巨噬細(xì)胞增生、傷寒肉芽腫和灶狀壞死形成。由于骨髓中的巨噬細(xì)胞攝取病菌較多，存在時(shí)間較長(zhǎng)，故骨髓培養(yǎng)陽性率可高達(dá)90％，較血培養(yǎng)為高。
3．其他臟器的病變
（1）膽囊：雖然傷寒桿菌易在膽汁中大量繁殖，但大多數(shù)患者膽囊無明顯病變或僅有輕度炎癥。值得注意的是，病人臨床痊愈后，細(xì)菌仍可在膽汁中生存，并通過膽汁由腸道排出，在一定時(shí)期內(nèi)仍是帶菌者，有的患者甚至可成為慢性帶菌者或終身帶菌者。
（2）心肌：心肌纖維有較重的混濁腫脹。重癥患者可出現(xiàn)中毒性心肌炎。毒素對(duì)心肌的影響或毒素導(dǎo)致的迷走神經(jīng)興奮性增高，或許是臨床上出現(xiàn)特征性重脈或相對(duì)緩脈的原因。
（3）腎：腎曲管上皮可發(fā)生混濁腫脹，以往認(rèn)為臨床上出現(xiàn)的蛋白尿與此有關(guān)。但近年來通過腎活檢免疫熒光檢查，發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管壁可有免疫球蛋白（IgG，IgM）及補(bǔ)體（C3）沉著，并查見Vi抗原，因此考慮為免疫復(fù)合物性腎炎，但這種腎的病變可迅速消退。尿培養(yǎng)早期多為陰性，病程第3～4周的陽性率約為25％。
（4）皮膚：部分患者在病程第7～13天，皮膚出現(xiàn)淡紅色小斑丘疹，稱玫瑰疹，以胸、腹及背部為多，一般在2～4天內(nèi)消失。在皮疹中可查見傷寒桿菌。
（5）肌肉：膈肌、腹直肌和股內(nèi)收肌常發(fā)生凝固性壞死（亦稱蠟樣變性）。臨床出現(xiàn)肌痛和皮膚知覺過敏。
【并發(fā)癥】
1．腸出血和腸穿孔均多發(fā)生于潰瘍期。腸出血嚴(yán)重者可引起出血性休克。腸穿孔是傷寒最嚴(yán)重的并發(fā)癥，穿孔多為一個(gè)，有時(shí)也可多個(gè)，且發(fā)生在腸脹氣和腹瀉的情況下，穿孔后常引起彌漫性腹膜炎。這兩種并發(fā)癥的發(fā)生率約為1％～5％。
2．支氣管肺炎以小兒患者并發(fā)為多，常因抵抗力下降，繼發(fā)肺炎球菌或其他呼吸道細(xì)菌感染所致，極少數(shù)病例也可由傷寒桿菌直接引起。
3．其他傷寒桿菌可借血道感染其他器官，如骨髓、腦膜、腎（腎實(shí)質(zhì)及腎盂），關(guān)節(jié)，但皆少見。膽囊的感染常見且重要，因膽囊炎若成慢性，將長(zhǎng)期排出傷寒菌作為本病的傳染源。
【結(jié)局】
在無并發(fā)癥的情況下，一般經(jīng)過4～5周就可痊愈，病后可獲得較強(qiáng)的免疫力。敗血癥、腸出血和腸穿孔是本病重要的死亡原因。自從使用抗生素治療傷寒以來，病程顯著縮短，臨床癥狀也大為減輕，典型的傷寒腸道各期的病變及全身病變已屬少見，但復(fù)發(fā)率卻有一定的增加。
參考
 麻風(fēng) | 細(xì)菌性痢疾  |
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