進行性系統(tǒng)性硬皮病
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硬皮病（scleroderma）是一種以皮膚各系統(tǒng)膠原纖維硬化為特征的結締組織疾病。累及內臟器官的系統(tǒng)性硬皮病又稱系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis）。本病在結締組織病中僅次于紅斑狼瘡而居第二位。患者以女性較多，女性與男性之比約為3∶1。發(fā)病年齡以20～50歲見。
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病因學
尚不清楚，歸納起來涉及以下幾個方面：
（一）遺傳因素 根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。
（二）感染因素 不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。
（三）結締組織代謝異常 患者顯示廣泛的結締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病毒活期皮膚損害內存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側鏈。對患者的成纖維細胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。
（四）血管異常 患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內臟血管；組織病理顯示皮損及內臟多可有小血管（動脈）攣縮及內膜增生，故有人認為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因素。
（五）免疫異常 這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內可測出多種自身抗體（如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等）；患者體內B細胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復合物測定陽性率高達50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥；部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認為本病可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病?！ ?/p>
病理改變
早期損害，膠原纖維束腫脹和均一化，膠原纖維間和血管周圍有以淋巴細胞為主的浸潤；晚期損害，真皮明顯增厚，膠原纖維束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。皮脂腺萎縮，汗腺減少。內臟損害主要為間質及血管壁膠原纖維增生及硬化?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
（一）局限性硬皮病（localized scleroderma） 按皮損形態(tài)及分布又可分為：滴狀硬皮病，片狀硬皮病，帶狀硬皮病及泛發(fā)性硬皮病。
1.斑狀損害 初起為圓形、長圓形或不規(guī)則形、淡紅或紫紅色水腫性發(fā)硬片塊損害。數(shù)周或數(shù)月后漸擴大，直徑可達1～10cm或更大，色轉淡呈淡黃或象牙色，周圍常繞淡紫或淡紅色暈。表面干燥平滑，呈蠟樣光澤，觸之有皮革樣硬度，有時伴毛細血管擴張。局部不出汗，亦無毛發(fā)。損害可單個或多個。經過緩慢，數(shù)年后硬度減輕，漸出現(xiàn)白色或淡褐色萎縮性疤痕?？砂l(fā)生于任何部位，但以軀干為多見。在局限型中此形最為常見，約占60%。
泛發(fā)性硬斑病罕見，其發(fā)生和發(fā)展類似斑硬皮病，但特點為損害數(shù)目多，皮膚硬化面積大，分布廣泛而無系統(tǒng)性損害。好發(fā)于胸腹及四肢近端，但面、頸、頭皮、前臂、小腿等處亦可受累。常可合并關節(jié)痛、神經痛、腹痛、偏頭痛和精神障礙。少數(shù)患者可轉為系統(tǒng)性硬皮病。
2.帶狀損害 常沿肢體或肋間呈帶狀分布，但頭皮或面額部亦常發(fā)生，經過與片狀損害相似，但皮損有明顯凹陷，有時皮損下的肌肉，甚至骨骼可有脫鈣、疏松、吸收變細。多見于兒童。
3.點滴狀損害 多發(fā)生于頸、胸、肩、背等處，損害為綠豆至黃豆大集簇性或線狀排列的發(fā)硬小斑點。表面光滑發(fā)亮，呈珍珠母或象牙色，周圍有色素沉著，時間較久，可發(fā)生萎縮。此型比較少見。
（二）系統(tǒng)性硬皮病(systemic scleroderma) 按受累范圍、程度，進展速度及預后等，又可分為：肢端型硬皮病及彌漫型硬皮病。肢端型和彌漫型的主要不同點在于肢端型開始于手、足、面部等處，受累范圍相對局限，進展速度較緩，預后較好。鑒于兩型的臨床病癥相似，現(xiàn)歸納敘述如下：
1.皮膚
⑴水腫期：皮膚緊張變厚，皺紋消失，膚色蒼白或淡黃，皮溫偏低，呈非凹陷性水腫。肢端型水腫常先從手、足和面部開始，向上肢、頸、肩等處蔓延。在彌漫型中，則往往由軀干部先發(fā)病，然后向周圍擴展。
⑵硬化期：皮膚變硬，表面有蠟樣光澤，不能用手指捏起。根據(jù)受累皮膚部位不同，可產生手指伸屈受限、面部表情固定、張口及閉眼困難、胸部緊束感等癥狀?；继?a href="/w/%E7%9A%AE%E8%82%A4%E8%89%B2%E7%B4%A0%E6%B2%89%E7%9D%80" title="皮膚色素沉著">皮膚色素沉著，可雜有色素減退斑，毛發(fā)稀少，同時有皮膚瘙癢或感覺異常。
⑶萎縮期：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織及肌肉亦發(fā)生萎縮及硬化，緊貼于骨骼，形成木板樣硬片。指端及關節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍，并有患區(qū)少汗和毛發(fā)脫落現(xiàn)象。少數(shù)病例可出現(xiàn)毛細血管擴張。
上述皮膚損害在各種硬皮病中很為普遍，但值得指出的是，也有全無皮膚癥狀的硬化癥存在。
2.肌肉
受累并不少見，癥狀包括肌無力、彌漫性疼痛。有些病例可似發(fā)性肌炎的臨床表現(xiàn)，肌肉受累明顯者可發(fā)作肌萎縮。
3.骨和關節(jié)
先有關節(jié)的紅腫痛者約占12%，在病程中發(fā)展成關節(jié)改變的占46%，表現(xiàn)自輕度活動受阻至關節(jié)強直以致攣縮畸形。手的改變最為常見，手指可完全僵硬，或變短和變形。指端骨的吸收可呈截切狀表現(xiàn)。
4.內臟
⑴消化系統(tǒng)：舌的活動可因系帶攣縮受限，齒因根尖吸收變疏松，食管受累相當常見（45%～90%），表現(xiàn)為吞咽困難，多伴有嘔吐、胸骨后或上腹部飽脹或灼痛感（因反流性食管炎所致）。胃腸道受累可有食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等。
⑵心血管系統(tǒng)：約61%的患者有不同程度的心臟受累。心肌炎、心包炎或心內膜炎均有發(fā)生。臨床表現(xiàn)為氣急、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部損害導致肺源性心臟病引起右心衰竭），甚至發(fā)生心源性猝死。心電圖有異常表現(xiàn)。
⑶呼吸系統(tǒng)：肺部受累時可發(fā)生廣泛性肺間質纖維化，肺活量減少，臨床表現(xiàn)為咳嗽和進行性呼吸困難。
⑷泌尿系統(tǒng)：腎臟受累約占75%，可發(fā)生硬化性腎小球炎，出現(xiàn)慢性蛋白尿、高血壓及氮質血癥，嚴重時可致急性腎功能衰竭。
⑸神經精神系統(tǒng)：少數(shù)病例有多神經炎（包括顱神經）、驚厥、癲癇樣發(fā)作、性格改變、腦血管硬化、腦出血，以及腦脊液中蛋白增高和腦電圖異常。
5.其他 尚可有雷諾氏現(xiàn)象（多發(fā)生于肢端）；在手指或其他關節(jié)周圍或肢體伸側的軟組織內棉織品有鈣質沉積；部分病例在本病活動期有間歇性不規(guī)則發(fā)熱、乏力和體重減輕等全身癥狀。
有作者把鈣質沉積、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化和毛細血管擴張稱為CRST綜合征，同時有食管受累者稱為CREST綜合征，認為是系統(tǒng)性硬化癥的亞型，預后較好?！ ?/p>
輔助檢查
無論局限型或系統(tǒng)型，受累或未受累皮膚的感覺時值測定均較正常明顯延長（延長5～12倍）。
系統(tǒng)型的血沉多數(shù)加快。部分病例血中可找到狼瘡細胞。熒光抗核抗體陽性率可達95%左右，熒光核型以斑點太為多見，亦可見核仁CRST中可見到抗著絲點（anticentromere）染色。應用免疫擴散技術測抗Scl-70抗體對稱漫型有較大特特異性。皮膚毛細血管鏡檢查甲褶處，顯示多數(shù)毛細血管模糊，有滲出和水腫，血管袢數(shù)顯著減少，血管支明顯擴張和彎曲，血流遲緩，多伴有出血點。
X線檢查：系統(tǒng)型患者往往顯示：①牙周膜增寬；②食管、胃腸道蠕動消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動減少，近側小腸擴張，結腸袋呈球形改變；③指端骨質吸收；④兩肺紋理增粗，或見小看囊狀改變；⑤軟組織內有鈣鹽沉積陰影?！ ?/p>
鑒別診斷
本病根據(jù)皮膚硬化即可確診。感覺時值測定，皮膚毛細血管鏡和組織病理檢查對本病的診斷有參考價值。
（一）局限性硬皮病 需與下列諸病鑒別。
1.斑萎縮 早期損害為大小不一，呈皮色或青白色，微凹或隆起，表面起皺，觸之不硬。
2.萎縮性硬化性苔蘚 皮損為淡紫色發(fā)亮的扁平丘疹，大小不一，常聚集分布，但不互相融合，表面有毛囊角質栓，有時發(fā)生水皰，逐漸出現(xiàn)皮膚萎縮。
（二）系統(tǒng)性硬化癥 需與下列諸病鑒別。
1.成人硬腫病：皮損多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。
2.混合結締組織?。夯颊呔哂?a href="/w/%E7%B3%BB%E7%BB%9F%E6%80%A7%E7%BA%A2%E6%96%91%E7%8B%BC%E7%96%AE" title="系統(tǒng)性紅斑狼瘡">系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎或多發(fā)性肌炎等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾氏現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀。浸出性核抗原（ENA）和RNP的抗體均可呈高滴度陽性反應?！ ?/p>
治療措施
本病目前尚無特效療法，部分病例治療后可停止發(fā)展或緩解。兩型在治療上無大的差別。
（一）一般治療 去除感染病灶，加強營養(yǎng)，注意保暖和避免劇烈精神刺激。
（二）血管活性劑 主要用于以擴張血管，降低血粘度，改善微循環(huán)。
1.丹參注射液 每毫升檔地原生藥2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml內靜脈滴注，每日1次，10次為一療程，連續(xù)或間歇應用。對皮膚硬化、張口和吞咽困難、色素沉著、關節(jié)僵硬和疼痛以及雷諾現(xiàn)象等有一定效果，但有出血傾向或腎功能不良者不宜采用。
2.胍乙啶（guanethidine） 開始量12.5mg/d，漸增加于25mg/d，3周后改為37.5mg/d。對雷諾現(xiàn)象有效（有效率約50%）。
3.甲基多巴 125mg，每日3次（或1～2g/d）。能抑制雷諾現(xiàn)象。
（三）結締組織形成抑制劑
1.青霉胺（D-penicillamine） 能干擾膠原分子間連鎖的復合物，抑制新膠的生物合成。開始服250mg/d，逐漸增至全量1g/d，連服2～3年，對皮膚增厚和營養(yǎng)性改變療效顯著，對微循環(huán)和肺功能亦有改善，并能減少器官受累的發(fā)生率和提高存活率。在服藥過程中，本藥對腎可有刺激，并能抑制骨髓，可出現(xiàn)白細胞和血小板減少。若同時伴服左旋合酰胺（I-glutamine）0.2g，每日3次，其療效較單服青霉胺為佳。
2.秋水側堿（colchicine） 能阻止原膠原轉化為膠原，抑制膠原的積貯。用量為每日～1.5mg，連服3個月至數(shù)年，對皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象及食管改變均有一定療效。用藥期間如有腹瀉可減量或給于半乳糖甙酶（β-galactosidase）。
3.積雷甙（asiaticoside） 為中藥積雪草中提取的一種有效成分，實驗證明能抑制成纖維細胞的活性，軟化結締組織。用法為：片劑（每片含積雪甙10mg）每日服3次，每次～4片；針劑（每支2ml含積雪甙20mg）肌肉注射，每周2～3次，每次支。對外國佬化硬皮、消除組織浮腫、緩解關節(jié)疼痛、愈合潰瘍等均有相當效果（有效率約80%），一般1個月左右開始見藥。
（四）抗炎劑 糖皮質激素對系統(tǒng)性硬皮病早期的炎癥、水腫、關節(jié)等癥狀有效。一般常先用潑尼松30mg/d口服，以后漸減于5～10mg/d的維持量。如有蛋白尿、高血壓或氮質血癥存在應避免應用。
（五）免疫抑制劑 如硫唑嘌呤（75～150mg/d）、苯丁酸氮芥（6mg/d）、環(huán)磷酰胺（50～200mg/d）等均可選用，對關節(jié)、皮膚和腎臟病變有一定療效。與糖皮質激素合并應用，?？商岣忒熜Ш蜏p少皮質激素用量。
（六）物理療法 包括音頻電療、按摩和熱浴等，其中音頻電療對本病有較好療效，局限型者可使之完全恢復，系統(tǒng)型亦有軟化肌膚、改善組織營養(yǎng)、愈合潰瘍之效。開始每日治療1～2次，每次持續(xù)20～30分鐘，待病情好轉后可隔日1次，治療時間較久。
（七）其他 如封閉療法、維生素E、復合磷酸酯酶片，以及丙酸睪丸素等均可酌情配合選用?！ ?/p>
預后
部份輕型病例可自發(fā)緩解。流產或順產均促使病情惡化。一旦肺、心、腎等受累，病情迅速惡化，20%～40%患者死于腎功能衰竭。血清肌酐值＞6mg/dl者，預后尤差。透析與腎移植對延長病者生命可能有助。
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