臨床生物化學(xué)/肝昏迷的生化機(jī)制

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臨床生物化學(xué)

肝膽疾病的生物化學(xué)與實(shí)驗(yàn)診斷
- 某些肝病的生化機(jī)制
  - 乙醇在肝內(nèi)的代謝及乙醇性肝損傷
  - 肝硬化的生化
  - 肝昏迷的生化機(jī)制
  - 膽石癥的生物化學(xué)
  - 肝癌的生化機(jī)制

肝昏迷又稱肝性腦病，是由嚴(yán)重的肝病所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，出現(xiàn)一系列精神癥狀直至進(jìn)入昏迷。肝昏迷是肝功能不全的重危合并癥。引起肝昏迷的代謝因素極為復(fù)雜。表10-16列舉肝昏迷時(shí)血液成分的變化，可以看出肝昏迷時(shí)的代謝異常是多方面的。

目前認(rèn)為氨基酸的代謝障礙可能是肝昏迷發(fā)生的生物化學(xué)基礎(chǔ)。下面從氨中毒、假神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸不平衡三方面來(lái)敘述肝昏迷的生物化學(xué)機(jī)制。

表10-16　肝昏迷時(shí)血液成分變化所反映的代謝異常

代謝指標(biāo)	變化
⒈　含氮代謝物
⑴血氨	增高
⑵血液酚，吲哚	增高
⑶血漿氨基酸
芳香氨基酸	增加
支鏈氨基酸	減少
⑷血清胺類	增加
⑸核苷類	減少
⑹未結(jié)合膽紅素	增加
⑺糞卟啉	增加
⒉糖代謝
⑴血糖	減少
⑵丙酮酸，乳酸	增加
⑶α-酮戊二酸	增加
⒊脂代謝
⑴血清游離脂肪酸	增加
⑵血清短鏈脂肪酸	增加
⒋電解質(zhì)及酸堿平衡
⑴血清Na⁺	減低
⑵血清K⁺	減低
⑶血清pH	升高或減低

㈠氨中毒與肝昏迷

40多年前即發(fā)現(xiàn)肝昏迷與氨代謝有密切關(guān)系，其依據(jù)是：①多數(shù)肝昏迷病人血氨增高，病情好轉(zhuǎn)時(shí)血氨降低；②慢性肝病病人攝入高蛋白膳食或含銨藥物，常誘發(fā)肝昏迷；③肝昏迷病人腦電圖變化與血氨平行；④對(duì)門腔靜脈吻合犬給以高蛋白可引起血氨升高及昏迷癥狀；⑤給猴注射醋酸銨，其血氨達(dá)200-400μg/dl時(shí)，顯示與人的肝昏迷相似的癥狀；⑥上述病人及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過(guò)降血氨療法病情?？珊棉D(zhuǎn)。上述事實(shí)都表明氨中毒與肝昏迷有著密切關(guān)系。

關(guān)于氨中毒的機(jī)制，據(jù)認(rèn)為是由于肝功能不全情況下，血氨的來(lái)源增多或去路減少，引起血氨升高，腦組織對(duì)氨毒性極為敏感，因而出現(xiàn)腦功能障礙而導(dǎo)致昏迷。正常血氨來(lái)自腸菌產(chǎn)氨（每日約4g）、腎泌氨、肌肉組織產(chǎn)氨等，而解除氨毒性的機(jī)制主要靠肝內(nèi)的尿素合成。由于肝嚴(yán)重病變導(dǎo)致肝功能不全，清除氨的能力大為降低，加之門腔靜脈短路，使由腸管回血液的氨不經(jīng)肝解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，造成高氨血癥與肝昏迷。飲食蛋白過(guò)多、消化道出血、攝入銨鹽、放腹水以及應(yīng)用利尿劑等均可引起血氨的升高或氨毒性增加，從而能誘發(fā)肝昏迷。

氨對(duì)腦組織的毒性作用在于氨主要是干擾了腦的能量代謝，使高能磷酸化合物（ATP等）濃度降低。氨對(duì)腦細(xì)胞代謝的干擾有下述幾方面：①氨能抑制丙酮酸脫氫酶的活性，影響乙酰輔酶A的生成，既干擾了三羧酸循環(huán)的起始步驟，又影響了神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的生成；②氨中毒時(shí)，腦內(nèi)以形成谷氨酰胺的方式解毒，從而消耗了較多的NADH（α-酮戊二酸經(jīng)還原性氨基化而生成谷氨酸），影響線粒體氧化磷酸化的正常進(jìn)行，妨礙ATP生成；③大量氨與α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸，可使三羧酸循環(huán)中的α-酮戊二酸耗竭，妨礙了供能物質(zhì)在腦細(xì)胞中能量的釋放與轉(zhuǎn)換。由于α-酮戊二酸及草酰乙酸難于通過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶活性低，難于使α-酮戊二酸等得到補(bǔ)充，因此氨中毒使腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，ATP的生成減少；④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺時(shí)增加ATP消耗；⑤氨能激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na⁺、K⁺-ATP酶，并和K⁺有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。

應(yīng)當(dāng)指出，氨中毒現(xiàn)象并不能解釋所有肝昏迷的發(fā)生，有些病例血氨并不高，降血氨療法亦不一定有效，尚須探討其他機(jī)制。

㈡假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

在腸管內(nèi)，一部分氨基酸經(jīng)腸菌的氨基酸脫羧酶作用而形成胺類，如苯丙氨酸及酪氨酸脫羧形成苯乙胺及酪胺，正常情況下可被肝內(nèi)單胺氧化酶分解而清除。肝功能不全時(shí)，由于肝內(nèi)單胺氧化酶活性降低或門體側(cè)支循環(huán)的形成，于是芳香胺類直接經(jīng)體循環(huán)入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，于是苯乙胺羥化而生成苯乙醇胺，酪胺經(jīng)羥化而生成鱆胺（β-羥酪胺）由于苯乙醇胺及鱆胺與兒茶酚胺遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，又不能正常地傳遞沖動(dòng)，故稱假神經(jīng)遞質(zhì)。

假神經(jīng)遞質(zhì)被釋放后引起神經(jīng)系統(tǒng)某些部位（如腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)）功能發(fā)生障礙，使大腦發(fā)生深度抑制而昏迷。黑質(zhì)、紋狀體通路中的多巴胺被假遞質(zhì)取代后，使乙酰膽堿的作用占優(yōu)勢(shì)，因而出現(xiàn)撲翼樣振顫，當(dāng)然，假遞質(zhì)學(xué)說(shuō)也不能解釋全部肝昏迷的發(fā)生機(jī)制（圖10-3）。

㈢氨基酸不平衡與肝昏迷

近20年來(lái)關(guān)于肝昏迷時(shí)氨基酸代謝異常的資料表明：在嚴(yán)重肝功能損傷和有門腔靜脈短路的條件下，由于種種原因引起體內(nèi)氨基酸代謝異常。最突出的表現(xiàn)是血中支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）濃度明顯降低，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）明顯增高，從而引起腦功能障礙。

由于芳香族氨基酸主要在肝內(nèi)分解，當(dāng)肝功能不全時(shí)，芳香族氨基酸在肝內(nèi)代謝發(fā)生障礙，因而在血中的濃度增高；支鏈氨基酸主要在肌肉組織中代謝，由于肝功能不全時(shí)胰島素的滅活發(fā)生障礙，在高水平的胰島素的作用下，支鏈氨基酸大量進(jìn)入肌肉組織被分解，因此血漿中的支鏈氨基酸的濃度降低。

芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織，可引起假神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生增多，色氨酸可使5-羥色胺的生成增

假遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

圖10-3　假遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

多，后者為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，使中樞進(jìn)入抑制狀態(tài)。而支鏈氨基酸的降低使得血腦屏障上芳香族氨基酸占了優(yōu)勢(shì)，缺少了競(jìng)爭(zhēng)載體的對(duì)象，于是大量進(jìn)入腦內(nèi)，上述氨基酸代謝的不平衡引起嚴(yán)重的后果。上述三種學(xué)說(shuō)可能解釋不同情況下肝昏迷發(fā)病機(jī)制的主要方面。

肝昏迷（肝功能不全）的檢驗(yàn)所見可有：①血清膽紅素可呈顯著的高值（能達(dá)40mg/dl），說(shuō)明有膽汁排泄障礙；②血清白蛋白減低，表明其蛋白合成能力低；③低膽固醇血癥，亦是合成能力降低所致；④AST及ALP由高值轉(zhuǎn)為低值，見于大量肝細(xì)胞壞死的情況；⑤BUN呈低值，表示肝合成尿素功能低下；⑥血糖降低，由于肝糖原儲(chǔ)備減少；⑦凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)是由于肝中凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成減低；⑧血漿纖維蛋白原呈低值，在肝內(nèi)合成減低；⑨血氨增高是尿素合成降低所致；⑩血液pH增高，PCO₂降低（呼吸性堿中毒）是因腦水腫引起的換氣過(guò)度所致。