肝性腦病
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肝性腦病（hepatic encepHalopathy，HE）過去稱肝性昏迷（hepatic coma），是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦病（porto-systemic encepHabpathy，PSE）強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，門靜脈與腔靜脈間有側(cè)枝循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)理。亞臨床或隱性肝性腦?。╯ubclinical or latentHE）指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細(xì)的智力試驗和（或）電生理檢測才可作出診斷的肝性腦病。
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病因
大部分肝性腦病是由各型肝硬化 （ 病毒性肝炎肝硬化最多見 ） 和門體分流手術(shù)引起，包括如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù) （tips） ，如果連輕微肝性腦病也計算在內(nèi)，則肝硬化發(fā)生肝性腦病者可達(dá)70%.小部分肝性腦病見于重癥病毒性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病的急性或暴發(fā)性肝功能衰竭階段。其余見于原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染等。
引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面：
①增加氨等含氮物質(zhì)及其他毒物的來源，如進(jìn)過量的蛋白質(zhì)、消化道大出血、氮質(zhì)血癥、口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物質(zhì)排出減慢。
②低鉀堿中毒時，nh4+容易變成nh3，導(dǎo)致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。
③加重對肝細(xì)胞的損害，使肝功能進(jìn)一步減退。例如手術(shù)、麻醉、鎮(zhèn)靜劑、某些抗癆藥物、感染和缺氧等。在慢性肝病時，大約半數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)肝性腦病的誘因?！ ?/p>
發(fā)病機(jī)制
肝性腦病的發(fā)病機(jī)制未完全明確。一般認(rèn)為產(chǎn)生肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)是肝細(xì)胞功能衰竭和門腔靜脈之間有手術(shù)造成的或自然形成的側(cè)支分流。主要是來自腸道的許多毒性代謝產(chǎn)物，未被肝解毒和清除，經(jīng)側(cè)支進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂。血吸蟲病性肝纖維化雖有側(cè)支循環(huán)，但由于肝功能較好，很少發(fā)生肝性腦病。有關(guān)肝性腦病發(fā)病機(jī)制有許多學(xué)說，其中以氨中毒理論的研究最多，最確實有據(jù)。暴發(fā)性肝功能衰竭所致的肝性腦病與門一體性肝性腦病的發(fā)病機(jī)制不盡相同。
一、氨中毒學(xué)說氨代謝紊亂引起的氨中毒是肝性腦病，特別是門體分流性腦病的重要發(fā)病機(jī)制。與氨中毒有關(guān)的腦病又稱為氮性腦?。╪itrogenous encephalopathy）。
（一）氨的形成和代謝 血氨主要來自腸道、腎和骨髓肌生成的氨，但胃腸道是氨進(jìn)入身體的主要門戶。正常人胃腸道每日可產(chǎn)氨 4g ， 大部分是由尿素經(jīng)腸道細(xì)菌的尿素酶分解產(chǎn)生， 小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸道細(xì)菌的氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生。氨在腸道的吸收主要以非離子型氨 （nh3） 彌散進(jìn)入腸膜，其吸收率比離子型銨 （nh 4 ） 高得多。游離的 nh 3 有毒性，且能透過血腦屏障； nh 4 呈鹽類形式存在，相對無毒，不能透過血腦屏障。 nh 3 與 nh 4 的互相轉(zhuǎn)化受 ph 梯度改變的影響。當(dāng)結(jié)腸內(nèi) ph>6 時， nh 3 大量彌散入血； ph<6 時，則 nh 3 從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。腎產(chǎn)氨是通過谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺為氨，亦受腎小管液 ph 的影響。此外，骨髓肌和心肌在運動時也能產(chǎn)氨。
機(jī)體清除血氨的主要途徑為：①尿素合成，絕大部分來自腸道的氨在肝中經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩兀?② 腦、肝、腎等組織在三磷酸腺昔 （atp） 的供能條件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺；③腎是排泄氨的主要場所，除排出大量尿素外，在排酸的同時，也以 nh 4 的形式排除大量的氨； ④ 血氨過高時可從肺部少量呼出。
（二）肝性腦病時血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成過多和 （ 或 ） 代謝清除過少。 在肝功能衰竭時，肝將氨合成為尿素的能力減退，門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝解毒而直 接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨增高。許多誘發(fā)肝性腦病的因素能影響血氨進(jìn)入腦組織的量，和（或）改變腦組織對氨的敏感性。
- 攝入過多的含氮食物 （ 高蛋白飲食 ） 或藥物，或上消化道出血 （每100ml 血液約含20g 蛋白質(zhì)）時，腸內(nèi)產(chǎn)氨增多。
- 低鉀性堿中毒 進(jìn)食少、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等均可導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀引起酸堿平衡失常，從而改變氨的細(xì)胞內(nèi)外分布。鉀從細(xì)胞外液丟失，即被細(xì)胞內(nèi)鉀移出而補(bǔ)充，移出的鉀由細(xì)胞外液的鈉和氫進(jìn)入細(xì)胞與之交換，故使細(xì)胞外液中〔h+〕減少，有利于nh3進(jìn)入腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。
- 低血容量與缺氧 見于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情況。休克與缺氧可導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，使血氨增高。腦細(xì)胞缺氧可降低腦對氨毒的耐受性。
- 便秘 使含氨、胺類和其他有毒衍生物與結(jié)腸粘膜接觸的時間延長，有利于毒物吸收。
- 感染 增加組織分解代謝從而增加產(chǎn)氨，失水可加重腎前性氮質(zhì)血癥，缺氧和高熱增加氨的毒性。此外，肝病患者腸道細(xì)菌生長活躍，使腸道產(chǎn)氨增多。
- 低血糖 葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的重要燃料，低血糖時能量減少，腦內(nèi)去氨活動停滯，氨的毒性增加。
- 其他 鎮(zhèn)靜、催眠藥可直接抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的功能負(fù)擔(dān)。
氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)毒性作用 氨對大腦的毒性作用主要是干擾腦的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度降低。血氨過高可能抑制丙酮酸脫氫酶活性，從而影響乙酰輔酶 a 的生成，干擾腦中三羧酸循環(huán)。另一方面大腦中無氨的尿素循環(huán)，氨在大腦的去毒過程由氨與α – 酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，谷氨酸與氨結(jié)合成谷氨酰胺，這些反應(yīng)需消耗大量的輔酶、 atp 、α – 酮戊二酸和谷氨酸。α – 酮戊二酸是三羧酸循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物，缺少則使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足，以致不能維持正常功能。谷氨酸是大腦的重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)， 缺少則大腦抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中，星形細(xì)胞谷氨酰氨受體有調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性的作用，在肝性腦病的形成中也起重要作用。另外，谷氨酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加導(dǎo)致星形細(xì)胞腫脹，星形細(xì)胞中增加的谷氨酰胺同時可進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞使之發(fā)生腫脹。急性肝功能衰竭時，如果腦細(xì)胞腫脹，腦水腫未被控制，顱內(nèi)高壓隨即發(fā)生， 繼而出現(xiàn)腦疝。氨對大腦功能的其他作用是剌激大腦攝取精氨酸，從而增加一氧化氮 （no） 的產(chǎn)生，并抑制星形細(xì)胞聚積谷胺酸鹽的能力。
二、假性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素，乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等；抑制性神經(jīng)遞質(zhì)只在腦內(nèi)形成。食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E9%85%AA%E8%83%BA" title="酪胺">酪胺和苯乙胺。正常時這兩種胺在肝內(nèi)被單胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭時，清除發(fā)生障礙，此二種胺可進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)β羥化酶的作用分別形成胺（β-羥酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，興奮沖動不能正常地傳至大腦皮層而產(chǎn)生異常抑制；出現(xiàn)意識障礙與昏迷。
三 、γ - 氨基丁酸 / 苯二氮草 （gaba/bz） 復(fù)合體學(xué)說gaba 是哺乳動物大腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，在門體分流和肝衰竭時，可繞過肝進(jìn)人體循環(huán)。近年在暴發(fā)性肝衰竭和肝性腦病的動物模型中發(fā)現(xiàn) gaba 血濃度增高，血腦屏障的通透性也增高，大腦突觸后神經(jīng)元的 gaba 受體顯著增多。這種受體不僅能與 gaba 結(jié)合，在受體表面的不同部位也能與巴比妥類和苯二氮草 （benzodimepines ， bzs） 類藥物結(jié)合，故稱為 gaba/bz 復(fù)合體。gaba或上述的其他兩種的任何一種與受體結(jié)合后，都能促進(jìn)氯離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)元，并引起神經(jīng)傳導(dǎo)抑制 ， 此時用儀器記錄的視覺誘發(fā)電位 （vep） 與半乳糖胺造成的腦病動物模型的 vep 相同。肝硬化患者體內(nèi)存在內(nèi)源性或天然的 bz 樣物質(zhì)。肝性腦病患者的血漿 gaba 濃度與腦病程度平行。部分患者經(jīng) bz 受體拮抗劑治療后，癥狀有所減輕， vep 恢復(fù)正常，證明肝性腦病是由于抑制性 caba/bz 受體增多所致。
四、色氨酸正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易進(jìn)入血腦屏障，肝病時白蛋白合成降低， 加之血漿中其他物質(zhì)對白蛋白的競爭性結(jié)合造成游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過血腦屏障，在大腦中代謝生成 5- 羥色胺 （5-ht） 及 5- 羥吲哚乙酸 （5-hitt） ，二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與肝性腦病的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)。腦攝取色氨酸可被谷氨酸胺合酶抑制劑所抑制，可見高血氨、谷氨酰胺和色氨酸間也是相互聯(lián)系的。
五、錳的毒性肝硬化患者磁共振顯像顯示 tl 加權(quán)像在雙側(cè)蒼白球有增加的信號，表明錳在局部沉著，錳具有神經(jīng)毒性，正常時由肝膽道分泌至腸道然后排出體外，肝病時錳不能正常排出并流入體循環(huán)，在大腦中積聚產(chǎn)生毒性。
病理改變急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但38～50％有腦水腫，可能是該癥的繼發(fā)性改變。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮層下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，病程較長者則大腦皮層變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮層深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。
臨床表現(xiàn)
肝性腦病的臨床表現(xiàn)往往因原有肝病的性質(zhì)、肝細(xì)胞損害的輕重緩急以及誘因的不同而很不一致。急性肝性腦病常見于暴發(fā)性肝炎所致的急性肝功能衰喝，誘因不明顯，患者在起病數(shù)周內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。慢性肝性腦病多是門體分流性腦病，由于大量門體側(cè)支循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和 （ 或 ） 門腔分流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有攝入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。
根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期。
一期 （ 前驅(qū)期 ） 輕度性格改變和行為失常，如欣快激動或淡漠少言，衣冠不整或隨地便溺。應(yīng)答準(zhǔn)確，但吐詞不清且較緩慢。可有撲翼 （ 擊 ） 樣震顫 （flapping tremor 或 asterix- is） ，亦稱肝震顫，即囑患者兩臂平伸，肘關(guān)節(jié)固定，手掌向背側(cè)伸展，手指分開時，可見到手向外側(cè)偏斜，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、甚至肘與肩關(guān)節(jié)不規(guī)則地?fù)鋼魳佣秳?。囑患者手緊握醫(yī)生手一分鐘，醫(yī)生能感到患者抖動。腦電圖多數(shù)正常。此期歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。
二期 （ 昏迷前期 ） 以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重。定向力和理解力均較差，對時、地、人的概念混亂，不能完成簡單的計算和智力構(gòu)圖 （ 如搭積術(shù)、用火柴桿擺五角星等 ） ，言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯，晝睡夜醒，甚至有幻覺、恐懼、狂躁，而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣孿及 babinski 征陽性等。此期撲翼樣震顫存在，腦電圖有特征性異常。患者可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。
三期 （ 昏睡期 ） 以昏睡和精神錯亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時間患者呈昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。醒時尚可應(yīng)答問話，但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力降低，四肢被動運動常有抵抗力。錐體束征常呈陽性，腦電圖有異常波形。
四期 （ 昏迷期 ） 神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時，對痛剌激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力仍亢進(jìn)；由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時，各種反射消失。 肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)陣發(fā)性驚厥、踝陣孿和換氣過度。腦電圖明顯異常。
以上各期的分界不很清楚，前后期臨床表現(xiàn)可有重疊，病情發(fā)展或經(jīng)治療好轉(zhuǎn)時，程度可進(jìn)級或退級。少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟(jì)失調(diào)、錐體束征陽性或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時存在，也有成為永久性的?！ ?/p>
診斷檢查
（一）血氨 慢性肝性腦病、 pse 患者多半有血氨升高。但急性肝性腦病患者血氨可以正常。
（二）腦電圖 腦電圖是大腦細(xì)胞活動時所發(fā)出的電活動，正常人的腦電圖呈α波，每秒 8 ~13 次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢。 ⅱ -ⅲ 期患者表現(xiàn)為 δ 波或三相波， 每秒 4 ~ 7 次；昏迷時表現(xiàn)為高波幅的 δ 波，每秒少于 4 次。腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外，腦電圖對亞臨床肝性腦病和 i 期肝性腦病的診斷價值較小。
（三）誘發(fā)電位 誘發(fā)電位 （evoked potentials） 是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動。根據(jù)受刺激感覺的不同部位可將誘發(fā)電位分為視覺誘發(fā)電位 （vep） 、腦干聽覺誘發(fā)電位 （baep） 和軀體感覺誘發(fā)電位 （sep） .誘發(fā)電位檢查多用于輕微肝性腦病的診斷和研究。尚有一種 p300 事件相關(guān)電位，其與傳統(tǒng)的誘發(fā)電位相比，具有不受刺激部位生理特性影響的特點。輕微肝性腦病患者的 p300 潛伏期延長。
（四）心理智能測驗 心理智能測驗 （psychometric test） 有多種方法，其中木塊圖試驗 （block design） 常與數(shù)字連接試驗 （number connection test ， ncta 和 b） 及數(shù)字符號試驗 （digit symbol test ， dst） 聯(lián)合，用于診斷輕微肝性腦病。 nct 是讓患者將印在紙上的 25 個阿拉伯?dāng)?shù)按照從小到大的順序盡快地連接起來，醫(yī)生記錄連接數(shù)字所需的時間，包括連錯后糾正錯誤的時間。正常人所需的時間一般在 30 秒之內(nèi)，而肝性腦病或輕微肝性腦病患者所需時間常在 45 秒以上。 dst 是將 1~9 個阿拉伯?dāng)?shù)與一串不同的符號相對應(yīng)，讓患者在 90 秒鐘之內(nèi)盡快寫出與數(shù)字相應(yīng)的符號。心理智能測驗的方法簡便，無需特殊器材，適合于肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。其缺點是受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進(jìn)行測試時較為遲鈍，影響結(jié)果。其他可用于檢測輕微肝性腦病的方法尚有劃線（ line tracing ）及系列打點 （serial dotting） 試驗。
（五）影像學(xué)檢查 急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部 ct 或 mri 檢查時可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。此外， mri 檢查可發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)有 t 1 加權(quán)信號增強(qiáng)，與錳在該處沉積有關(guān)。
開展的磁共振波譜分析 （magnetic resonance spectroscopy ， mrs） 是一種在高磁場強(qiáng) （1.5t 以上 ） 磁共振掃描機(jī)上測定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子（ h 1 ） mrs 檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸 等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者均有某種程度的改變。
（六）臨界視覺閃爍頻率 （critical fricker-fusion frequency） 檢測機(jī)制為：輕度星形細(xì)胞腫脹是早期 he 的病理改變，而星形細(xì)胞腫脹 （alztrimer ⅱ 型 ） 會改變膠質(zhì) - 神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞在 he 時形態(tài)學(xué)變化與 aiztrimier ⅱ 型星形細(xì)胞相似，故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為 he 時大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志，通過測定臨界視覺閃煉頻率可定量診斷 he .初步應(yīng)用結(jié)果認(rèn)為方法敏感，簡單而可靠，可用于發(fā)現(xiàn)及檢測輕微肝性腦病。
診斷肝性腦病的臨床表現(xiàn)主要診斷依據(jù)為：①嚴(yán)重肝病 （ 或 ） 廣泛門體側(cè)支循環(huán)；②精神紊亂、昏睡或昏迷；③肝性腦病的誘因；④明顯肝功能損害或血氨增高。撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。對肝硬化患者進(jìn)行數(shù)字連接試驗和心理智能測驗可發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病。
鑒別診斷肝性腦病應(yīng)與精神病及可引起昏迷的其他疾病，如腦血管意外、糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過量等相鑒別。進(jìn)一步追問肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等將有助于診斷與鑒別診斷?！ ?/p>
并發(fā)癥
1.腦水腫 腦水腫已被證實是暴發(fā)性肝衰竭的并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)80%以上，對慢性肝病是否存在腦水腫目前尚無一致的意見，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為慢性肝性腦病可并發(fā)腦水腫，其發(fā)生率各家報道也不一致，多數(shù)認(rèn)為21%～58%，但近來通過尸解發(fā)現(xiàn)肝硬化者腦水腫檢出率高達(dá)89.5%，其中輕度水腫為23.7%，重度水腫占65.8%，有明確腦病者占21%。表明慢性肝功能衰竭腦水腫發(fā)生率也很高。也是其主要死亡原因之一。
肝性腦病腦水腫發(fā)生機(jī)制有
(1)細(xì)胞毒性機(jī)制：見于暴發(fā)性肝功能衰竭。Koto等應(yīng)用掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭腦水腫死亡者腦組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接完整，提出是由于細(xì)胞毒性機(jī)制作用。該機(jī)制認(rèn)為氨和谷氨酸結(jié)合成谷氨酰胺，后者在鈉-鉀ATP酶的作用下隨Na+進(jìn)入腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，同時帶入一定量的水，參與腦水腫的形成，另外腦缺氧、中毒等均參與了腦水腫的發(fā)生。
(2)血管源性機(jī)制：認(rèn)為血-腦脊液屏障受損引起腦內(nèi)毛細(xì)血管通透性增加及其血流動力學(xué)變化，血液成分滲漏于腦組織產(chǎn)生腦水腫。多見于慢性肝性腦病。
(3)細(xì)胞外間質(zhì)的擴(kuò)張即間質(zhì)性腦水腫或腦積水。
(4)腦血管內(nèi)凝血：腦水腫的臨床表現(xiàn)有頭痛、嘔吐、嗜睡、視物模糊、血壓升高、球結(jié)膜水腫等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)瞳孔大小不等，呼吸改變，甚至呼吸驟停。其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明。另外尚有低鈉血癥、水中毒、內(nèi)毒素血癥及低血糖、低白蛋白血癥等諸多因素參與了腦水腫的發(fā)生。近年來腦水腫的發(fā)生已較前減少，可能是與微循環(huán)紊亂和感染的治療效果較好有關(guān)。
2.消化道出血 參見消化道出血。
4.水電解質(zhì)酸堿平衡失調(diào)。
5.感染。
治療
一、一般治療
去除肝性腦病發(fā)作的誘因是其一般治療的基本原則，亦是其他藥物治療的基礎(chǔ)，包括以下措施。
（一）調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)肝硬化患者常有負(fù)氮平衡，因此應(yīng)補(bǔ)充足夠蛋白質(zhì)。但高蛋白飲食可誘發(fā)肝性腦病，因此對有肝性腦病患者應(yīng)該限制蛋白質(zhì)攝入，并保證熱能供給。 Ⅲ～Ⅳ期患 者應(yīng)禁止從胃腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可鼻飼或靜脈注射 25% 的葡萄糖溶液。Ⅰ ～ Ⅱ期患者日應(yīng)限制蛋白質(zhì)在 2Og/d 之內(nèi)，如病情好轉(zhuǎn)，每 3~5 天可增加 10g 蛋白質(zhì)，以逐漸增加患者對蛋白質(zhì)的耐受性。待患者完全恢復(fù)后每天每千克體重可攝入 0.8~1.0 蛋白質(zhì)，以維基本的氮平衡。由于植物蛋白質(zhì)（如豆制品）富含支鏈氨基酸和非吸收纖維，后者可促進(jìn)腸蠕動， 被細(xì)菌分解后還可降低結(jié) 腸的 pH 值 ，可 以加速毒物排出和減少氨吸收。因此 ，肝 性腦病患者 應(yīng)首選 植物蛋白。乳制品營養(yǎng)豐富 ，如病情穩(wěn)定可適量攝入。
（二） 慎用鎮(zhèn)靜藥巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥可激活GABA/BZ復(fù)合受體 ， 此外肝硬 化患者由于肝功能 減退 ，藥物 藥物半衰期延長， 因此， 使用這些藥物會誘發(fā)或加重肝性腦病。 如患者出現(xiàn)躁狂時 ，應(yīng)禁用這些藥物，試用異丙嗪、 氯苯那敏 （ 撲爾敏 ） 等抗組胺藥。
（三） 糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂肝硬化患者由于進(jìn)食量少，利尿過度， 大量排放腹 等造成低鉀性堿中毒，誘發(fā)或加重肝性腦病。因此利尿藥的劑量不宜過大， 大量排放腹水時應(yīng)靜脈輸人足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質(zhì)紊亂。肝性腦病患者應(yīng)經(jīng)常檢測血清電解質(zhì)、血氣分析等， 如有低血鉀或堿中毒應(yīng)及時糾正。
（ 四 ） 止血和清除腸道積血上消化道出血是肝性腦病的重要誘因。 因此，食管靜脈曲張破裂出血者應(yīng)采取各項緊急措施進(jìn)行止血，并輸入血制品以補(bǔ)充血容量。清除腸道積血可采取以下措施：口服或鼻飼乳果糖 、 乳梨醇溶液或 25% 硫酸鎂，用生理鹽水或弱酸液（如醋酸）進(jìn)行灌腸，將乳果糖稀釋至33.3%進(jìn)行灌腸。
（ 五 ） 其他如患者有缺氧應(yīng)予吸氧 ，低 血糖者可靜脈注射高滲葡萄糖 ， 如有感染應(yīng)及時 控制?！ ?/p>
二、藥物治療
由于氨中毒是肝性腦病的主要原因， 因此減少氨的吸收和加強(qiáng)氨的排出是藥物治療的主要手段。
（一） 減少腸道氨的生成和吸收l. 乳果糖 （lactulose， β- 半乳糖果糖 ）
是一種合成的雙糖，口服后在小腸不會被分解 ，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、 糞腸球菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的 pH 值。腸道酸化后對產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌生長不利，但有利于不產(chǎn)尿素酶的乳酸桿菌的生長，使腸道細(xì)菌所產(chǎn)的氨減少；此外，酸 性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收 ，并促進(jìn)血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切， 可用于各期肝性腦病及較輕微肝性腦病的治療。其劑量為每日 ~ 6Og， 分3次口服，調(diào)整至患者每天排出2 ~ 3次軟便。不良反應(yīng)主要有腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，其口感甜膩， 使少數(shù)患者不能接受。
2. 乳梨醇 （lactitol， β- 半乳糖山梨醇 ）
是另一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)亦較少。中山醫(yī)院的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗顯示， 口服乳梨醇后可顯著降低輕微肝性腦病患者的 血氨，使心理智能測驗 和體表感覺誘發(fā)電位的結(jié)果得到改善。其劑量為每日 ~ 40g， 分3次口服。
3. 對于乳糖酶缺乏者亦可試用乳糖，由于有的人小腸內(nèi)缺乏乳糖酶，口服乳糖后在小腸不被分解和吸收，進(jìn)入結(jié)腸后被細(xì)菌分解而酸化腸道，并產(chǎn)生氣體， 使腸蠕動增加而促進(jìn)排便。其劑量為每日g . 4. 口服抗生素可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌， 減少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明（ rifaxmin）等。新霉素的劑量為2 ~ 8g/d， 分4次口服?？诜旅顾睾苌傥?。 但長期使用有可能致耳毒性和腎毒性， 不宜超過1個月。每日口服0.8g甲硝唑的療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。利福昔明口服不吸收，利福昔明口服不吸收，效果與新霉素相同，每日劑量為1.2g. 5. 口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長， 減少氨的生成。 嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭議，但近年來使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切。 SF68的服用方法為服用4周后 停用 2周， 可反復(fù)使用， 口服有益菌無毒副反應(yīng)。
（ 二 ） 促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝1.L- 鳥氨酸 -L- 門冬氨酸 （ ornithine-aspartate，OA）
是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑， 能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán)（鳥氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射20g的 O可降低血氨，改善癥狀，不良反應(yīng)為惡心、嘔吐。
2. 鳥氨酸 - α -酮 戊二酸的降氨機(jī)制與 OA 相同， 但其療效不如OA. 3. 苯甲酸納可與氮源性物質(zhì)結(jié)合形成與馬尿酸從腎排出而降低血氨，其用法為每日 10g， 分 2 次口服，不良反應(yīng)以消化不良癥狀為主。 苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結(jié)合形成苯乙酰谷氨酰胺經(jīng)腎排泄。兩者目前臨床上已基本上不用。
4. 谷氨酸 與氨結(jié)合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸鉀和谷氨酸鈉兩種，可根據(jù)血鉀和血鈉 調(diào)整兩者的使用比例。谷氨酸鹽為堿性，使用前可先注射3～5g維生素C，堿血癥者不宜使用。使用方法為每日～ 4支，加入葡萄糖液中靜脈滴注。
5. 精氨酸 可促進(jìn)尿素循環(huán)而降低血氨 ，每日劑量為 10～20g. 該藥呈酸性 ， 適用 于堿中毒者。 需指出 ， 國外學(xué)者認(rèn)為谷氨酸和精氨酸均無效 ， 故不用于臨床。
（ 三 ）GABA/BZ 復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼 （flumazenil），可以拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。對于 Ⅲ～Ⅳ 期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快，往往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時間很短，通常在4 小時之內(nèi)。其用量為 0.5 ～ 1mg 靜脈注射；或1mg/h持續(xù)靜脈滴注。 有關(guān)氟馬西尼治療肝性腦病的療效，雖然尚有爭議， 但對選擇性病例用后可明顯改 PSE的級別及NCT積分。
（ 四 ） 減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸 （BCAA） 制劑是一種以亮氨酸 、異亮氨酸、纈安酸等 BCAA 為主的復(fù)合氨基酸。其機(jī)制為競爭性 BCAA 為主的復(fù)合氨基酸。其機(jī)制為競爭性 抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，其療效尚有爭議， 但對于不能耐受蛋白質(zhì)的營養(yǎng)不良者 ， 補(bǔ)充 BCAA 有 助于 改善其氮平衡。
（ 五 ） 其他藥物1. 肝性腦病患者大腦基底神經(jīng)節(jié)有 錳的沉積，驅(qū)錳 藥是否有效尚需進(jìn)一步研究。
2.L- 肉堿可以加強(qiáng)能量代謝，而氨中毒假說的重要機(jī)制是氨干擾能量代謝。L-肉堿的療效有待于證實?！ ?/p>
三、其他治療
（ 一 ） 減少門體分流對于門體分流性難治性肝性腦病 ， 可采取介入方法用鋼圈或塞有關(guān)的門靜脈系統(tǒng)減少分流。 減少門體分流對于門體分流性難治性肝性腦病，可采取介入方法用鋼圈或氣囊栓塞有關(guān)的門靜脈系統(tǒng)減少分流。
（ 二 ） 人工肝 用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng) （molecular adsorbent recycling s ystem， MARS）， 血液灌流、血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物質(zhì) ， 對于急、慢性 肝性腦病均 有一定療效。
（三）肝細(xì)胞 肝移植是治療各種 終末期肝病的一種有效手段 ， 嚴(yán)重和頑固性的肝性腦病的指征。
（四） 肝細(xì)胞移植 是用人的肝細(xì)胞通過門靜脈或肝內(nèi)移植 ， 也可作脾內(nèi)移植 ， 移植的肝 細(xì)胞可存活，并具有合成功能，但 也需要大量肝細(xì)胞 ， 故目前尚不能廣泛用于臨床?！ ?/p>
四、 其他對癥治療
1. 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 每日人液總量以不超過 250Oml 為宜。肝硬化腹水 患者的入液量應(yīng)加控制（一般約為尿量加 1000ml）， 以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷 .及時糾正缺鉀和堿中毒，缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴注。
2.保護(hù)腦細(xì)胞功能 用冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)細(xì)胞功能。
3.保護(hù)呼吸道通暢 深昏迷者，應(yīng)作氣管切開排痰給氧。
4. 預(yù)防腦水腫 靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫。
預(yù)后
該病預(yù)后取決于病因。誘因明確且容易消除者 （ 例如出血、缺鉀等 ） 的預(yù)后較好。由急性肝細(xì)胞衰竭（重型病毒性肝炎或藥物性肝炎）引起的肝性腦病的預(yù)后，比肝硬化伴門體分流者更嚴(yán)重。有腹水、黃瘟、出血傾向的患者提示 肝功能很差， 其預(yù)后也差。暴發(fā)性肝功能衰竭所致的肝性腦病預(yù)后最差。
預(yù)防
積極防治肝病。肝病患者應(yīng)避免誘發(fā)肝性腦病的一切因素。密切觀察肝病患者，及時發(fā)現(xiàn)肝性腦病的前驅(qū)期和昏迷期的表現(xiàn)，并進(jìn)行適當(dāng)治療?！ ?/p>
保健
一、病情觀察
1、在肝硬化失代償病人的治療過程中，注意觀察意識變化，及時發(fā)現(xiàn)和處理前驅(qū)癥狀，如有無欣快事抑郁、言語不清、健忘、行為異常、嗜睡、撲翼樣震顫等。
2、對上消化道出血病人，應(yīng)立即止血并補(bǔ)充新鮮血液。出血停止后應(yīng)采用生理鹽水或弱酸性溶液清理腸內(nèi)積血，以減少腸內(nèi)氨的產(chǎn)生和吸收。發(fā)現(xiàn)感染選用有效的抗生素控制炎癥。
3、對水腫和腹水病人，利尿應(yīng)注意保鉀和排鉀利尿劑交替使用，防止電解質(zhì)紊亂，發(fā)現(xiàn)低鉀、低鈉血癥及時糾正。慎重使用鎮(zhèn)靜劑，選用對肝毒性小的藥物，以減少肝損害。
4、大量排放腹水，腹腔壓力驟降，門靜脈淤血，使入肝血流減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧壞死，可誘發(fā)和加重肝性腦病，注意掌握放腹水的速度和量，并及時補(bǔ)充丟失的蛋白。放水時應(yīng)邊放邊束緊腹帶?！ ?/p>
二、一般護(hù)理
對肝性腦病病人要設(shè)專護(hù)，床上安床擋，躁動者用約束帶，以保證病人的安全。備好搶救物品和藥品。取舒適體位并定時變換，防止產(chǎn)生褥瘡。做好口腔護(hù)理，保持呼吸道通暢，防治口腔、呼吸道、泌尿系感染。吸氧，必要時頭置冰帽、降低顱內(nèi)溫度，減少腦細(xì)胞耗氧，保護(hù)細(xì)胞功能。保持大便通暢，減少腸道細(xì)菌產(chǎn)氨。建立靜脈通路，及時合理用藥。注意嚴(yán)格控制液體輸入速度，防止稀釋性低鉀及低鈉血癥、心力衰竭、肺水腫以及腦水腫的發(fā)生?！ ?/p>
三、飲食
昏迷前期開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)，共給足量的維生素，以高糖補(bǔ)充熱能，待病情改善，逐步增加蛋白質(zhì)供給?；杳圆荒苓M(jìn)食者給與鼻飼流汁。
參看
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