遺傳性痙攣性截癱
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遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，病理改變主要在脊髓中雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和(或)脫髓鞘，以胸段最重。臨床表現(xiàn)為雙下肢肌張力增高，腱反射活躍亢進(jìn)，病理反射陽(yáng)性，呈剪刀步態(tài)。許多學(xué)者認(rèn)為HSP也屬于遺傳性共濟(jì)失調(diào)疾病(IAs)的范疇。由Seeligmuller(1876)首報(bào)， strumpell(1880)和Lorrain(1898)將之定為獨(dú)立疾病單元，故也稱Striampell-Lorrain病。流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)病率為2～10／10萬(wàn)人口，約占遺傳性共濟(jì)失調(diào)的25％，是遺傳性共濟(jì)失調(diào)中較多見(jiàn)的類型?！ ?/p>
目錄 |
遺傳形式
國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，HSP的遺傳形式可呈常染色體顯性遺傳(AD)和常染色體隱性遺傳(AR)，少見(jiàn)X-連鎖隱性遺傳(XR)，散發(fā)病例也不少見(jiàn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者總結(jié)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的HSP(共117個(gè)家系，435例患者)的遺傳特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳分別為41、13、2個(gè)家系，約占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，與國(guó)外報(bào)道遺傳形式基本一致。
遺傳性痙攣性截癱是一種比較少見(jiàn)的家族遺傳性變性病，最常見(jiàn)為常染色體顯性遺傳、也有常染色體隱性遺傳及x鏈鎖遺傳。以慢性進(jìn)性無(wú)力與慢性痙攣性下肢癱瘓為特征。發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。
遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制
HSP有明顯的遺傳異質(zhì)性，目前分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HSP的基因分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分別為：①X-連鎖隱性遺傳(XR)3型，分別是HSP -1，定位于Xq28，疾病基因已克隆，為神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1基因，即LICAM基因；HSP -2定位于Xq22，疾病基因已克隆，為髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因；HSP -16定位于Xqll。②常染色體顯性遺傳(AD)8型，分別是HSP -3A定位于14q11.2～q24.3；HSP -4定位于2p22～21，疾病基因?yàn)榀d攣蛋白基因(Spastin基因)；HSP -6定位于15q11.1；HSP -8定位于8q23～q24；HSP-9定位于10q23.3～q24.1；HSP-10定位于12q13；HSP-12定位于19q13；HSP-13定位于2q24；HSP-17定位于llql2。③常染色體隱性遺傳(AR)5型，分別是HSP-5A定位于8q12～13；HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾病基因?yàn)?a href="/w/%E6%88%AA%E7%98%AB" title="截癱">截癱蛋白基因(Paraplegin基因)；HSP-11定位于15q13～q15；HSP-14定位于3q27～q28；HSP-15定位于14q。
L1CAM基因編碼的神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1是粘附分子免疫球蛋白G超家族中的一員，主要在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，與神經(jīng)元一神經(jīng)元粘附以及其他一些重要的神經(jīng)元相互作用有關(guān)。Jouet等(1994)，在 HSP-1研究中發(fā)現(xiàn)了LICAM基因突變與HSP-1發(fā)病相關(guān)，突變形式可表現(xiàn)為錯(cuò)義突變、無(wú)義突變及缺失突變。另外，LICAM基因突變還可引起X-連鎖的MASA綜合征(Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-連鎖的腦積水及X-連鎖的胼胝體發(fā)育不全。因此，我們稱這4種病為等位基因病(allelic diseases)。由于這4種病的臨床特征顯示有相當(dāng)大的重疊，以胼胝體發(fā)育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神發(fā)育遲滯(mental retardation)、拇指內(nèi)收(Adducted thumbs)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特征，最近將這些疾病概括在一起，命名為CRASH綜合征。
髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個(gè)主要髓鞘蛋白：PLP及其異構(gòu)體DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)組織，而DM20的mRNA可見(jiàn)于CNS、心臟及其他組織。PLP約占CNS髓鞘總蛋白含量的50％，其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發(fā)現(xiàn)在HSP-2患者有PLP基因突變，確定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)發(fā)病有關(guān)。因此，HSP-2和PMD也為等位基因病。已發(fā)現(xiàn)PLP基因突變有30余種，點(diǎn)突變約占突變的15％～20％，常見(jiàn)于HSP-2；重復(fù)突變多見(jiàn)于PMD。
Hazan等(1999)研究發(fā)現(xiàn)Spastin基因突變引起HSP-4。Spastin是一種氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase，AAA)蛋白家族的一個(gè)成員。HSP-4廣泛表達(dá)于人類成人及胎兒組織，定位于核中，與26S蛋白酶同源，可能與核蛋白生物功能和聚集有關(guān)。到目前為止，40％～50％HSP-4被發(fā)現(xiàn)有 spastin基因的突變，約有39種，包括11種錯(cuò)義突變、6種無(wú)義突變、10種剪接位點(diǎn)突變、8種小缺失突變、3種插入突變和1種大缺失突變等。
Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中發(fā)現(xiàn)了Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變，另外他們還發(fā)現(xiàn)了兩種移碼突變，導(dǎo)致截短的Paraplegin蛋白的產(chǎn)生，確定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一種線粒體金屬蛋白酶，與酵母線粒體ATP酶高度同源，轉(zhuǎn)染的Cos-7細(xì)胞免疫熒光分析和體外線粒體表達(dá)實(shí)驗(yàn)表明，Paraplegin蛋白存在于線粒體內(nèi)膜，它有線粒體膜內(nèi)蛋白水解作用，分子伴侶(chaperone)樣活性，線粒體蛋白翻譯后的裝配，多肽鏈的錯(cuò)誤折疊或翻譯等功能有關(guān)。在有Paraplegin突變的兩個(gè)病人的肌活檢分析中發(fā)現(xiàn)存在典型的線粒體氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神經(jīng)變性的一種發(fā)病機(jī)制?！ ?/p>
病理
基本的病理形態(tài)改變主要是雙側(cè)皮質(zhì)脊髓側(cè)束的軸索變性和脫髓鞘，以胸段最重；皮質(zhì)脊髓前束脫髓鞘往往不很嚴(yán)重；雙側(cè)脊髓小腦束和薄束也有脫髓鞘改變。此外，前角細(xì)胞、巨錐體細(xì)胞、基底節(jié)、腦干、小腦、視神經(jīng)等也可有病理改變。Behan和Maia兩次尸檢研究后認(rèn)為在脊髓中上行和下行長(zhǎng)束遠(yuǎn)端的軸索變性是HSP的特征性表現(xiàn)，最近在有para ptegin基因突變的HSP病人的股四頭肌肌肉活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有破碎紅纖維(RRF)及細(xì)胞色素C氧化酶(COX)陰性纖維，這顯示有線粒體功能異常。至于線粒體異常僅僅與HSP-7有關(guān)還是在其他基因型 HSP中都存在仍不清楚。目前僅有少量病理研究，可見(jiàn)脊髓的皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性，胸髓較重，皮質(zhì)脊髓前束、脊髓小腦束、薄束有不同程度病變，脊髓前角、基底節(jié)、小腦、腦干、視神經(jīng)也受累。Paraplegin基因突變所致SPG7患者肌活檢可發(fā)現(xiàn)蓬毛樣紅纖維（RRF）?！ ?/p>
臨床表現(xiàn)
HSP的發(fā)病年齡多見(jiàn)于兒童期或青春期，但也可見(jiàn)于其他年齡段。男性略多于女性。常有陽(yáng)性遺傳家族史。臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性肌無(wú)力，肌張力增高，腱反射活躍亢進(jìn)，膝、踝陣攣，病理征陽(yáng)性，呈剪刀樣步態(tài)等。可伴有視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、錐體外系癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)障礙、癡呆、精神發(fā)育遲滯、耳聾、肌萎縮、自主神經(jīng)功能障礙等。還可有弓形足畸形。部分HSP家族有遺傳早現(xiàn)(Anticipation)現(xiàn)象。
HSP分型：Harding(1984)的分型方法為大多數(shù)學(xué)者接受。Harding按臨床表現(xiàn)分為兩型：
1、單純型HSP，是臨床最常見(jiàn)的HSP。主要表現(xiàn)為痙攣性截癱，也有遺傳異質(zhì)性，呈常染色體顯性遺傳，或常染色體隱性遺傳，病理改變主要在脊髓錐體束變性，而脊髓小腦束、后索改變不明顯。顯性遺傳的HSP又按年齡分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型最多見(jiàn)，常于35歲前發(fā)病，這型HSP患者行走較遲，雙下肢僵硬，不靈活，痙攣性癱瘓，腱反射亢進(jìn)、膝踝陣攣陽(yáng)性，病理征陽(yáng)性。雙上肢可有輕微手指活動(dòng)不靈活，腱反射活躍，深感覺(jué)障礙隨病程進(jìn)展而越來(lái)越明顯。括約肌障礙和弓形足也可見(jiàn)。晚發(fā)型患者常于40～65歲出現(xiàn)行走困難，臨床表現(xiàn)類似早發(fā)型，但雙下肢肌無(wú)力、深感覺(jué)障礙、括約肌障礙更常見(jiàn)。
2、復(fù)雜型HSP，臨床上較少見(jiàn)，除痙攣性截癱表現(xiàn)外，常伴有脊髓病損外的伴發(fā)癥狀體征，遺傳異質(zhì)性更明顯。
Ferguson-Critchley綜合征：臨床特點(diǎn)是中年起病，四肢錐體束征，踝反射減弱或消失，其他腱反射亢進(jìn)。四肢協(xié)調(diào)障礙，深感覺(jué)略減退。眼部癥狀主要是眼球震顫，側(cè)向及垂直注視受限，假性眼肌麻痹。錐體外系損害表現(xiàn)四肢僵硬，不自主運(yùn)動(dòng)，面部表情少，可有前沖步態(tài)。呈常染色體顯性遺傳。
HSP伴黃斑變性（Kjellin綜合征）：于20歲左右開(kāi)始發(fā)生痙攣性截癱，伴小腦性構(gòu)音障礙，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，視網(wǎng)膜色素變性。呈常染色體隱性遺傳。
HSP伴早老性癡呆（Mast綜合征）：起病于20歲左右，痙攣性截癱，伴有構(gòu)音障礙，癡呆，手足徐動(dòng)癥。呈常染色體隱性遺傳。痙攣性無(wú)力伴雙手和腿部小肌肉進(jìn)行性萎縮、精神發(fā)育遲滯和中心性視網(wǎng)膜變性等；合并眼肌麻痹稱為Barnard－Scholz綜合征。
HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆：又稱魚(yú)鱗癬樣紅－痙攣樣截癱－精神發(fā)育遲滯（Siogren-Larsson）綜合征：幼兒期發(fā)病或生后不久出現(xiàn)頸、腋窩、肘窩、下腹部及腹股溝等皮膚彌漫性潮紅和增厚，隨后皮膚角化脫屑，呈暗紅色鱗癬，痙攣性截癱或四肢癱（下肢重），常伴假性球麻痹、癲癇大發(fā)作或小發(fā)作、手足徐動(dòng)、輕至重度精神發(fā)育遲滯等；1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性導(dǎo)致視力，可見(jiàn)視神經(jīng)萎縮或?qū)?a href="/w/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%82%8E" title="神經(jīng)炎">神經(jīng)炎，但不失明；患兒身材矮小，牙釉質(zhì)發(fā)育不全，指（趾）生長(zhǎng)不整齊。預(yù)后不良，多在發(fā)病不久死亡，罕有存活至兒童期。呈常染色體隱性遺傳。
HSP伴遠(yuǎn)端肌萎縮（Tyorer綜合征）：于兒童早期起病，主要表現(xiàn)為痙攣性截癱，假性球麻痹，伴有遠(yuǎn)端肌萎縮、身材短小，輕度小腦癥狀，手指徐動(dòng)和耳聾等，部分病例不自主苦笑，構(gòu)音障礙，到20～30歲不能走路。呈常染色體隱性遺傳。
HSP伴錐體外系體征：如靜止震顫、帕金森樣肌強(qiáng)直、肌張力減低性舌運(yùn)動(dòng)和受阻徐動(dòng)癥等，最常見(jiàn)帕金森綜合征樣痙攣無(wú)力和錐體束征。
HSP伴視神經(jīng)萎縮（Behr綜合征）：通常合并小腦體征也稱為視神經(jīng)萎縮－共濟(jì)失調(diào)綜合征，為常染色體隱性遺傳。10歲前逐漸出現(xiàn)視力下降，眼底視乳頭顳側(cè)蒼白，乳頭黃斑束萎縮，合并雙下肢痙攣、腭裂、言語(yǔ)不清、遠(yuǎn)端肌萎縮、畸形足、共濟(jì)失調(diào)和腦積水等。完全型常于20歲前死亡，頓挫型壽命可正常，僅視力輕度下降。
HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病：表現(xiàn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)皮質(zhì)脊髓束病變體征，兒童或青少年期起病，至成年早期不能行走時(shí)病變才停止進(jìn)展。腓腸神經(jīng)活檢呈典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病。
Charlevoix－Sageunay綜合征：多在幼兒發(fā)病，表現(xiàn)痙攣性截癱、共濟(jì)失調(diào)、智力低下、二尖瓣脫垂、雙手肌萎縮和尿失禁等?！ ?/p>
輔助檢查
1．誘發(fā)電位 下肢體感誘發(fā)電位(SEPs)顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢。皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位卻是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。
2．肌電圖 可發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)改變，但周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。
3．MRI 頭顱MRI一般無(wú)異常，但某些病例可表現(xiàn)胼胝體發(fā)育不良，大腦、小腦萎縮。頸段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮?！ ?/p>
診斷
根據(jù)家族史，兒童期（少數(shù)20－30歲）發(fā)病，緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性截癱，剪刀步態(tài)，伴視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮、癡呆和皮膚病變等進(jìn)行診斷。
HSP的診斷主要基于臨床癥狀體征，陽(yáng)性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鑒別診斷很重要，特別是對(duì)臨床特征不典型及沒(méi)有相同疾病家族史的患者。目前，基因診斷已成為可能，但只限于已克隆的5型疾病基因的突變檢測(cè)。肌活檢有助于 HSP-7型的診斷?！ ?/p>
鑒別診斷
頸椎病常有上肢受累，神經(jīng)根性疼痛，頸椎X線片及MRI示頸椎骨質(zhì)增生。多發(fā)性硬化有緩解與復(fù)發(fā)的病史，視神經(jīng)炎，MRI示腦部脫髓鞘改變。肌萎縮側(cè)索硬化有上肢肌萎縮，肌束震顫，肌電圖示巨大電位改變。Arnold-chiari畸形有共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，頭顱MRI可確診。脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)以共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)為主，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，構(gòu)音障礙等。本病須與Arnold－Chiari畸形、頸椎病，多發(fā)性硬化、腦性癱瘓和遺傳運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等鑒別?！ ?/p>
治療
目前缺乏特異性治療方法。但對(duì)肢體痙攣狀態(tài)的治療是可行的。本病主要采取對(duì)癥治療，左旋多巴、巴氯芬可減輕癥狀，其他除藥物治療外，肌腱松解術(shù)、按摩、理療、針灸等方法可以減輕痙攣，改善行走困難?！ ?/p>
預(yù)防
遺傳性痙攣性截癱，是一種遺傳病，沒(méi)有特效的治療方法，因此應(yīng)將重點(diǎn)放在預(yù)防上。避免近親結(jié)婚，做好婚前檢查，本病患者盡量不結(jié)婚或結(jié)婚后不要生育，病程中應(yīng)加強(qiáng)體育鍛煉，防止過(guò)早臥床而致殘廢，本病發(fā)展緩慢，只要注意護(hù)理，可維持?jǐn)?shù)十年生命。
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