臨床生物化學(xué)/藥物在體內(nèi)的基本過程

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臨床生物化學(xué)

治療藥物監(jiān)測(cè)
- 概論
  - 藥物在體內(nèi)的基本過程
  - 藥物體內(nèi)過程與藥代動(dòng)力學(xué)
  - 血藥濃度與藥物效應(yīng)

（一）生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的體內(nèi)過程包括吸收（血管內(nèi)給藥除外）、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四過程。在這些過程中都涉及細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)器膜等生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。從基本結(jié)構(gòu)上講，生物膜均是由鑲嵌有蛋白質(zhì)的雙層流動(dòng)態(tài)類脂質(zhì)分子構(gòu)成，其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式根據(jù)是否耗能，分做主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩類。

⒈主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的最大特點(diǎn)是可逆濃度差進(jìn)行，并在經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)上，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)僅限于極少數(shù)本身即為內(nèi)源性活性物質(zhì)，或與內(nèi)源性物質(zhì)有極相近結(jié)構(gòu)的藥物。

⒉被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散三種。由于不能耗能，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)均不能逆濃度差進(jìn)行。除易化擴(kuò)散外，亦不存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

⑴擴(kuò)散：指穿過生物膜的雙層類脂質(zhì)分子進(jìn)行的藥物跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。影響藥物擴(kuò)散速度的因素除膜兩側(cè)的濃度差外，主要為藥物脂溶性高低。雖然藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)已決定了其脂溶性，但由于多數(shù)藥物均為弱酸或弱堿性物質(zhì)，在一定pH溶液中會(huì)發(fā)生不同程度的解離。根據(jù)Handerson-Hasselbalch公式可推得：

式中pKs為弱酸藥或弱堿性藥共軛酸的解離平衡常數(shù)。

由于對(duì)同一物質(zhì)而言，其解離態(tài)脂溶性總是低于分子態(tài)。因此，生理情況下膜兩側(cè)存在pH差異時(shí)（如細(xì)胞內(nèi)、外液間），必然在膜兩側(cè)產(chǎn)生以10的指數(shù)方次變化的解離程度差異。從理論上講，只有分子態(tài)的藥物脂溶性高，才能以擴(kuò)散方式被動(dòng)擴(kuò)散，因此膜兩側(cè)有無濃度差僅是指分子態(tài)藥物而言。當(dāng)膜兩側(cè)存在pH差異時(shí)，分子態(tài)被動(dòng)擴(kuò)散平衡，膜兩側(cè)包括解離態(tài)的總藥物濃度卻可有較大不同。

⑵濾過：指通過小孔進(jìn)行的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。由于生物膜上的小孔直徑過小，只有少數(shù)分子量小于100的藥物如尿素、乙醇等，可以此方式進(jìn)行。但毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間呈疏松連結(jié)，存在8nm左右的間隙，除少數(shù)大分子蛋白藥物外，允許絕大多數(shù)藥物自由通過。因此，藥物通過毛細(xì)血管的吸收、分布，以及通過腎小球排泄時(shí)，濾過為主要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

⑶易化擴(kuò)散：借助膜上特異的載體但不耗能的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，此種方式在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)中極少見。

（二）吸收

吸收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥不存在吸收。血管外注射給藥時(shí)，藥物主要通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，以濾過方式迅速進(jìn)入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響?？诜幬锏奈沾蠖嗤ㄟ^胃、腸道粘膜以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行。雖然弱酸性藥物在酸性胃液中解離少，可有部分被吸收，但由于吸收面積、血液供應(yīng)及停留時(shí)間等的巨大差異，包括弱酸性藥物在內(nèi)，口服藥物的主要吸收部位在小腸。影響口服藥物吸收的因素眾多，主要為藥物本身的脂溶性、分子大小等理化性質(zhì)、藥物制劑的崩解速度及溶解度、胃排空速度、腸蠕動(dòng)等胃腸道功能狀態(tài)以及胃腸血流動(dòng)力學(xué)狀況等。

某些藥物口服后吸收過程中，在通過胃腸道粘膜及第一次隨肝門靜脈血流經(jīng)肝臟時(shí)，可有部分被胃腸粘膜，更主要是被肝細(xì)胞中酶代謝失活，從而使進(jìn)入體循環(huán)的量減少。這一現(xiàn)象稱“首過消除”（firstpasselimination）或“第一關(guān)長(zhǎng)效應(yīng)”。首過消除強(qiáng)的藥物，由于不同個(gè)體對(duì)同一藥物代謝能力存在較大差異，可對(duì)口服藥物吸收度（生物利用度）產(chǎn)生明顯影響。

（三）分布

分布（distribution）是藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織，并通過轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞間液、細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)的過程。必須指出，藥物在體內(nèi)的分布可達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，但往往并不是均勻（濃度相等）的。只有分布到靶器官、組織或細(xì)胞的藥物，才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)。而以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。藥物在體內(nèi)的分布主要受下列因素影響：

⒈藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質(zhì)。

⒉藥物與血漿蛋白的結(jié)合絕大多數(shù)藥物都可程度不等地和血漿蛋白以弱的VanderWaals引力、氫鍵、離子鍵等迅速形成可逆的結(jié)合，并按質(zhì)量作用定律處于動(dòng)態(tài)平衡。通常弱酸性藥主要和白蛋白結(jié)合，弱堿性藥和α₁-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合。由于蛋白質(zhì)的大分子性及兩性電解質(zhì)性，與血漿蛋白結(jié)合的藥物既不能以濾過方式，也不能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)行跨血管轉(zhuǎn)運(yùn)。只有游離的藥物才能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分布，發(fā)揮作用。藥物和血漿蛋白的可逆性結(jié)合，可視做藥物在體內(nèi)的一種重要的暫時(shí)貯存形式及調(diào)節(jié)方式。藥物與血漿蛋白結(jié)合可達(dá)飽和，此時(shí)再加大劑量將會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度不成比例的升高，甚至中毒。與血漿蛋白同一位點(diǎn)結(jié)合的藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使游離藥物濃度發(fā)生改變，這點(diǎn)在高血漿蛋白結(jié)合率藥物尤應(yīng)引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％，若同時(shí)服用競(jìng)爭(zhēng)同一蛋白結(jié)合位點(diǎn)的消炎藥保泰松，即使僅使雙香豆泰血漿蛋白結(jié)合率降為98％，但可發(fā)揮作用的游離藥物濃度卻增加了一倍，勢(shì)必造成自發(fā)性出血等毒性反應(yīng)。此外血漿蛋白濃度的變化，亦將影響藥物的血漿蛋白結(jié)合率?；谏鲜龇N種原因，理想的TDM應(yīng)直接測(cè)定血中游離部分的藥物濃度。

⒊特殊的膜屏障血腦屏障和血眼屏障都是由該處毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間聯(lián)接緊密、孔隙小，并在其外包裹有一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜形成的脂質(zhì)膜屏障。只有高度脂溶性的藥物才能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入腦脊液、腦組織和房水。而通常所說的胎盤屏障和一般生物膜沒有明顯的區(qū)別，因此，在藥物分布上幾乎不存在。這也是孕婦用藥必須考慮對(duì)胎兒影響的原因。

⒋生理性體液pH差異生理情況下細(xì)胞外液pH約為7.4，細(xì)胞內(nèi)液為7.0，乳汁更低，約為6.7。由于前述pH對(duì)藥物解離的影響，弱酸性藥將主要分布在血液等細(xì)胞外液中，而弱堿性藥則在細(xì)胞內(nèi)液和乳汁中分布高。

⒌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或特殊親和力少數(shù)藥物可被某些組織細(xì)胞主動(dòng)攝取而形成濃集，如甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞對(duì)碘的主動(dòng)攝取，使甲狀腺中I^-濃度比血漿高數(shù)十倍。另有少數(shù)藥物對(duì)某些組織、細(xì)胞成分具特殊親和力或形成難解難離的共價(jià)結(jié)合，亦可產(chǎn)生藥物在這些部位的高分布。

（四）生物轉(zhuǎn)化

機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化、代謝稱生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。不能簡(jiǎn)單地將生物轉(zhuǎn)化視為藥理活性的滅活。事實(shí)上，有些藥物必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才生成具藥理活性的代謝物。如可待因需在肝臟脫甲基代謝為嗎啡，才能發(fā)揮鎮(zhèn)咳止痛作用。但生物轉(zhuǎn)化總的結(jié)果是使藥物極性升高，有利排泄。藥物的生物轉(zhuǎn)化主要在肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶（肝藥酶）的催化下進(jìn)行，主要反應(yīng)類型、該酶系的組成及催化過程，都與肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化相同，請(qǐng)參閱本書第十章。

現(xiàn)已明確，至少有200余種常用藥為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑。這些藥物較長(zhǎng)期使用時(shí)，對(duì)自身及與其同時(shí)使用的其他藥物生物轉(zhuǎn)化能力的影響，是TDM工作中必須注意的。如使用雙香豆素抗凝治療的病人，服用誘導(dǎo)劑鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天，可使降血糖的穩(wěn)態(tài)血藥濃度由28μg/ml下降至14μg/ml左右；而抑制劑氯霉素使用2天，可使降血糖藥甲磺丁脲穩(wěn)態(tài)血藥濃度上升近1倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性，當(dāng)體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過其最大代謝能力后，將會(huì)出現(xiàn)藥物消除動(dòng)力學(xué)方式的轉(zhuǎn)化（參見本章第二節(jié)）。

（五）排泄

排泄（excretion）是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄統(tǒng)稱為消除（elimination）。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出。游離的原型藥物和代謝物均可通過腎小球毛細(xì)血管壁小孔隙濾入原尿中，也有少數(shù)弱酸、弱堿藥可在近曲小管上皮細(xì)胞，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分泌入原尿中。原尿液中的原型藥物仍可以被動(dòng)擴(kuò)散等方式被腎小管重吸收，此時(shí)尿液pH通過對(duì)藥物解離度的影響，明顯改變?cè)蛞?a href="/w/%E4%B8%AD%E8%8D%AF" title="中藥">中藥物被重吸收的量。此亦是弱酸或弱堿性藥物中毒時(shí)，可通過堿化或酸化尿液，促進(jìn)藥物排泄的原因。而代謝物因極性高，一般不會(huì)被重吸收。隨原尿逐漸濃縮，其中的藥物及代謝濃度均上升，最終可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血中濃度。這種濃集現(xiàn)象是許多藥物產(chǎn)生腎毒性的原因，另一方面對(duì)用以治療泌尿道疾患的藥物，則有其利于發(fā)揮治療作用的意義。

除經(jīng)腎臟排泄外，部分藥物及其經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化而成的代謝物，可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入十二指腸。進(jìn)入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外，亦有一些藥物及其葡糖醛酸或硫酸酯代謝物經(jīng)腸道細(xì)菌水解后，可重新被腸道吸收，形成腸肝循環(huán)。某些藥物腸肝循環(huán)較顯著，如強(qiáng)心藥洋地黃毒甙在體內(nèi)可有約20％處于腸肝循環(huán)中。此外，揮發(fā)性氣體藥可由肺排泄，而汗液中也可排出少量藥物。某些藥物特別是弱堿性藥，可有相當(dāng)部分自偏酸性的乳汁中排泄，這點(diǎn)在給哺乳期婦女用藥時(shí)必須考慮到。